2008年5月12日，四川的汶川地區發生大地震，造成重大人員傷亡，舉國陷入空前的悲慟之中。
幾乎與此同時，國內外的宏觀經濟局勢也突然發生了逆轉。美國華爾街因次貸風波引爆了席捲全球的金融危機，歐美消費市場突然疲軟蕭條，吳敬璉在2004~2006年所擔心的景象終於出現了，以粗放式增長為特徵的中國出口導向經濟遭遇重挫。從2008年年初開始，數以十萬計的中小企業紛紛倒閉，特別是新的《勞動合同法》的實施，使得東南沿海的眾多勞動密集型外貿工廠無以為繼，大量外遷或歇業。深滬兩市自1月起就暴跌不止，從最高的5499點一路下探到5月底的3?433點。6月份，央行與銀監會頒布《關於金融促進節約集約用地的通知》，時稱「限貸令」，一把關掉了對房地產企業的信貸閘門，樓市價格應聲下滑，陰跌不止，各城市的土地拍賣更是頻頻流產，那些靠土地出讓金維繫行政支出的地方政府叫苦不迭。在內外交困的大氛圍中，一年前還受過熱困擾的中國經濟陡然間陷入可怕的大蕭條，投資、消費、出口「三駕馬車」幾乎全數停歇。
面對突如其來的大變局，政府、學界及企業界顯然都沒有做好應對的準備。7月中下旬，吳敬璉和厲以寧分別在上海和北京發表了自己對當前經濟形勢的看法，他們給出了兩個不同的「藥方」。
7月22日，吳敬璉在上海參加《解放日報》的文化講壇，同台企業家有聯想的柳傳志、阿里巴巴的馬雲和正泰集團的南存輝。吳敬璉在演講中警告，中國經濟正處在一個微妙的十字路口上，他建議一方面要堅持貨幣政策的總量緊縮，另一方面要從機制上改善和提高企業的效率，鑒於大量中小企業因信貸緊縮和市場的萎縮所面臨的困難，他呼籲給企業減稅。在他看來，中國的稅收已經連續18年保持年均20%以上的增長，「現在到了該減稅的時候」。同時，他建議放活民間的金融產業，讓「地下錢莊」變身合法化。
他在講壇上的警告似乎引起了企業家們的嚴重關注。就在7月23日晚間，馬雲給內部職工發出一份題為《冬天的使命》的緊急電子郵件，要求員工警惕宏觀經濟週期性起伏帶來的巨大風險，「不要過多考慮股價波動問題，而是肩負比以往更大的責任，不能讓自己倒下」。這是第一個提出要「做好過冬準備」的中國企業家。
幾乎就在同一時間，厲以寧在北京的一次討論會上對當前宏觀形勢進行了分析，他認為當前反通貨膨脹的措施不當、時間過長，下半年的首要任務是防止通脹衍變為滯脹。因此，他建議鬆動銀根，擴大信貸規模。
8月底，吳敬璉接受《南方人物週刊》的訪問，再提主張用供給方面的政策刺激經濟的意見。
這位對政策設計十分嫻熟的經濟學家深諳其中之道。在他看來，貨幣和財政政策都是短期政策，關鍵在於時機和力度的掌握，一旦錯過最佳時機，就可能步步被動，招招皆錯。他對記者說：「最大的隱患有些人不願意聽，人無遠慮，近憂必至，這是三四年前就已經講過了，靠要素投入、出口導向一定會產生很嚴重的問題……我看貨幣政策不能松，但金融應該搞活，小企業貸款、民間銀行，都應當做。」吳敬璉始終不太贊同粗放式投資的拯救方案，而寄希望於重要體制的改革。對於信貸鬆動的呼聲，他警告說：「從發票子到物價漲，有一個時間的滯後期，按西方的說法起碼是8個月。發票子的時候，高興得不得了，說是空前繁榮，等到物價漲的時候怎麼辦？」
就在這次專訪後的半個來月，9月15日，華爾街突然傳出全美四大投資銀行之一的雷曼兄弟控股公司破產，一場金融風暴迅速傳導至全球，引發二戰以來世界經濟最大的一次震盪。就在這一天下午，中國的中央銀行宣佈下調貸款基準利率和存款準備金率，在此後100天時間裡，連續5次下調利率。同時，國務院宣佈了一個轟動全球財經界的「四萬億拯救計劃」，信貸的口子陡然大開。
在這期間，吳敬璉又莫名地捲入了一個「間諜門」的風波之中。
就在8月下旬，吳敬璉剛參加了國務院信息化專家咨詢委員會的辦公會議，從外地回到北京，一條短信已經在國內各家媒體主編的手機上快速地流傳：「吳敬璉涉嫌出賣國家情報，已經被有關部門以間諜罪帶離調查。」這實在是一條太驚人的消息，幾乎所有的人都將信將疑。到8月28日上午，美國新聞網站博訊網發佈了一條消息，似乎一下子證實了傳言的真實，該網站在一篇沒有作者署名的新聞中稱，中國著名經濟學家吳敬璉因涉嫌為美國擔任間諜工作，被國家安全部門調查。博訊網宣稱消息來源是中國境內讀者的「爆料」，因為沒有吳敬璉本人的電話，所以「沒有辦法求證，只好先發消息」。到中午，海外一些網站紛紛轉載這一消息，並添加了一則「秘聞」，稱吳敬璉身中「美人計」，曾向一名美籍華裔女性洩露某些機密。8月29日中午，台灣「中央社」隨即也進行了轉發。
一時間，國內外輿論嘩然。在當時的各種傳言版本中，還有人將「間諜門」與不久前的另一則財經事件聯繫在一起。在8月19日，摩根大通中國區首席經濟學家龔方雄忽然對外透露，中央政府正在開會研究，「將出資2000億~4000億元人民幣刺激經濟」，這一消息導致第二天的上證股指大漲將近180點。傳言說，摩根大通在期間獲利甚巨，而龔的消息就是吳敬璉洩露給他的，吳因此獲罪。
8月29日下午，國務院發展研究中心在官方網站的首頁刊出聲明，稱：「近日網上流傳吳敬璉教授的一些不實傳言，也有不少人來電詢問並關心吳教授的近況。我們剛剛與吳敬璉教授通過電話，他目前工作及生活一切正常，並將於2008年8月30日如期出席相關學術會議。」
第二天，吳敬璉出現在北京郊區順義的一個會場上，參加天則經濟研究所與廣東人文學會聯合舉辦的「改革開放30年研討會」。至此，平地生起的「間諜門」事件才得以平息。
在一年後的口述史中，吳敬璉也沒有對此有更詳盡的評論，不過他顯然認為這是「有心人」的有意為之。倒是周南在事發當日接受記者電話採訪時講了一番頗有意味的話，她說：「吳敬璉的性格可能是造謠者的誘因。他說不能違背良心和規律，說一些奉承的話、迎合的話，所以可能得罪了一些人，這種可能性是有的。」
如此荒唐的傳言居然能夠堂皇流傳，而且攻擊的對象竟是形象一直非常正面的吳敬璉，由此確可讀出利益角鬥的複雜和暗潮洶湧。北京大學的傳媒學副教授胡泳評論說：「這是一起典型的以顛倒黑白的動機製造和以非黑即白的二元思維傳播的網絡事件。」更有論者認為，「各方的利益訴求和利益驅動，最終促成了吳敬璉『諜案』流言的出籠，這也是牛頭不對馬嘴的流言會愈演愈烈的根本原因」。
2008年9年20日，從「間諜門」事件中脫身出來的吳敬璉出現在中歐陸家嘴國際金融研究院舉辦的論壇上，在深思熟慮之後，他第一次比較詳盡講述了自己對本次金融危機的系統性看法。當時，陰霾密佈，人心飄搖，連格林斯潘都認定這是1929年以來最大的金融災難。人們迫切地想聽到老練的吳敬璉的聲音。
他在演講一開始就說了三句話——「冰凍三尺，非一日之寒」，「人無遠慮，必有近憂」，「健體強身，自求多福」。第一句話說的是美國，第二句是中國，第三句是應對之道。
他分析說，當今的世界金融系統出了大毛病，最基本的問題就是美國，美國最基本的問題就是儲蓄率太低，儲蓄率從來沒超過10%，怎麼維持經濟的運轉？它就利用了美元作為國際儲備貨幣的特性大量發行美元，用這種方法借全世界的錢來投資和消費，維持一個很高的生活水平，這樣就造成了全世界的流動性氾濫。
關於中國當前困局，他不同意是「突降災難」。他說：「現在有一個說法，沒有人想到2008年中國會發生這樣的情況，突然就爆發了，在政府裡面有人這樣說，經濟學家中也有人這麼說，在我看來不是這樣的。這就講到了從本世紀初提出的一個問題，就是這樣一種增長方式一定會造成內外失衡，現在就是這兩個內外失衡碰頭了。這種增長方式有兩個特點，一個特點就是靠要素投入來支撐增長，另外一個特點是靠出口需求彌補國內需求的不足。前者造成了很多惡果，使投資率不斷提高，而消費率不斷下降，而且投資的效率不斷下降，金融系統內的潛在不良資產大量積累起來。後者，就是大量的商品出口，輔之以本國貨幣貶值。」
接著，他再次重複2006年做過的分析：「1994年外匯改革之後，人民幣深度貶值，這就標誌著全面轉向出口導向政策。跟其他採用這種政策的國家和地區一樣，在成功執行了10多年之後，就必定會出現外匯存底的大量積累，本幣升值壓力增大，貿易摩擦加大。要解決這個問題的辦法，就是實現匯率形成的自由化（市場化）機制。我們在這方面的改革一直存在很大爭議。到2007年6月，中國外匯儲備就超過了1萬億美元。大量的貨幣發行和流動性氾濫的結果不外是三種情況一是資產價格上升泡沫形成，二是CPI（消費均價指數）上升誘發通貨膨脹，第三種情況就是二者兼而有之。於是，房地產價格和股價猛烈上升，在一開始，我們把它看成是形勢大好，後來發現控制不住了，就想用行政的方式把CPI用各種方式管住。現在，CPI管住了，可是股市、房地產市場搖搖欲墜，另外企業產品出場價格指數（PPI）倒掛了，實體經濟整體蕭條，終於成了一個疑難雜症。」