經濟研究所的「社會主義教育運動」還沒有完全結束，全所成員就開赴京郊農村的周口店公社，和北京工業大學的部分師生合組成北京市「四清」工作團周口店分團，開展「農村社會主義教育運動」。吳敬璉擔任分團的辦公室主任，負責處理工作分團的編寫簡報、準備案件審批材料等業務工作，忙得焦頭爛額。「四清」正處於收尾階段，公社、大隊、生產隊的新領導班子剛開始工作，工作團突然接到北京市委的命令，撤回城內集中學習。原來是「史無前例的無產階級文化大革命」開始了。
1966年5月，以打倒彭真、陸定一、羅瑞卿、楊尚昆為標誌，「文化大革命」爆發。
接下來的十年，對於中國人來說，是不堪回首的「失去的十年」。這個有著數千年世俗理性的偉大民族陷入了集體的狂熱，人民為了「捍衛」同一個領袖和信念而互相廝殺，偏執而充滿了謊言的意識形態控制了一切，國民經濟全面癱瘓，一切都充滿了自毀的傾向。一開始，只有極少數的清醒者在理性地思考，然後越來越多的人從苦難中覺醒了過來，但是所有的人仍然被壓抑在強大的政治機器之下。對於吳敬璉來說，他生命中最好的那一段時光將與這個時代一起被白白虛擲，與此同時，又在人生道路上完成了一次「鳳凰涅磐」。
跟當時的絕大多數人一樣，他曾經熱烈地投入到「文化大革命」的洪流之中。
從運動一開始，南長街的鄧家就遭到了浩劫，紅衛兵衝進家裡，批鬥老「右派」鄧季惺和陳銘德，把東西砸得稀巴爛。周南這時候是北師大幼兒園的園長，因此就成了「當權派」，比吳敬璉先受到衝擊，她被「造了反」，成了每天打掃衛生的清潔員，她的女兒、只有3歲的吳曉蓮因為是「狗崽子」，被人用墨水塗臉，畫成了一隻貓。有一次，紅衛兵正在南長街的家裡抄家，周南回去看老人，當即被一把逮住，揪住頭髮，剃成了一個陰陽頭。那些日子，北師大主樓上不時有人因不堪受辱而跳樓自殺。周南後來說，「我都有一死了之的衝動，好在對這個家的惦念把我留了下來」。她上下班在師大院內行走時，都會碰到不懂事的孩子拿石頭打她，好幾次後背都被打青了。晚上回家後，吳敬璉就用酒精給她搓揉，他怕妻子想不開，便拿出《毛主席語錄》對她說：「毛主席教導我們說，『革命不是請客吃飯，不是做文章，不是繪畫繡花……』」吳敬璉念一遍，就讓周南跟他念一遍。就是靠著丈夫的溫情和這種「念語錄」的辦法，周南的苦悶稍稍得到了化解。
儘管母親、繼父和妻女都受到了如此屈辱性的衝擊，吳敬璉的內心仍然認為，革命是必須的，他在口述史中回憶說，「運動開始時，覺得這是靈魂深處鬧革命，批判修正主義是有必要的，像我們這些人更應該徹底改造」。基於這樣的認識，他還是以平和心態接受改造。
「文革」初起時，經濟所成立了由最先造反的「根正苗紅」的青年研究人員組成的「文革籌委會」，領導運動。吳敬璉是「四清」工作分團的黨委委員、政治經濟學研究組的學術秘書，於是被宣佈為「黑幫分子」，甚至是「資產階級學術權威」，每天關在房子裡，寫檢討，不得自由活動。不久，「籌委會」竟也被宣佈是劉（劉少奇）鄧（鄧小平）「資產階級反動路線」的產物，成了一個「反動組織」。吳敬璉在經濟所的門口貼了一張大字報，宣佈「自我解放」，算是闖過了「文革」的第一個劫難。隨後，他與同樣是研究組學術秘書的周叔蓮、張卓元、黃范章等人誠心誠意地投入到那場「觸及人們靈魂的大革命」中。
經濟研究所隸屬於中國科學院哲學社會科學部（簡稱「學部」），和中科院的其他學部不同，哲學社會科學部從1958年以後就不歸科學院，而由中宣部直接領導。「文革」爆發後，學部分成了兩大群眾派別，一派是「學部紅衛兵聯隊」（簡稱「聯隊」），另一派是「學部紅衛兵總隊」（簡稱「總隊」），兩派之間你死我活，廝殺得難分難解。
吳敬璉身處學部這個「文革」漩渦的中心，「意外」地看到了很多不正常的現象。
在造反浪潮剛剛席捲而起的時候，經濟所所在的學部竟是暴風的發動地之一，學部「聯隊」的核心力量是由哲學所的人員組成的。「中央文革」成員關鋒就出自哲學所。哲學所「聯隊」的領導成員吳傳啟、林聿時、周景芳等與「中央文革小組」關係非常密切，學部因此成為「前線指揮所」，是一個號稱「拐一個彎就是中央文革」的特殊地方。吳敬璉回憶說：「處在學部這樣一個與『中央文革』有特別關係的指揮中心。我們比較容易發現，在一次又一次打著漂亮的革命旗號的行動中，有一隻居心叵測的黑手在操縱，它通過學部這個中轉站，煽動、指揮學校和機關中一些不明真相或懷有個人野心的人充當打手，為他們火中取栗。」
讓吳敬璉們認清這一事實的重要事件，是1967年2月的「反二月逆流」事件。這一月，周恩來在中南海的懷仁堂主持中共中央政治局碰頭會和軍委會議。會上，譚震林、陳毅、李先念和葉劍英等軍隊老帥強烈抨擊「中央文革」的錯誤做法，他們的這一行動受到毛澤東的嚴厲批評，定性為「二月逆流」。接著，江青、康生等人就利用這種形勢，試圖將以周恩來為首的黨內「保守派」一舉扳倒，於是，由學部「聯隊」出面，按照「打倒譚震林，炮轟陳毅、李先念，孤立周恩來」的策略，策動一些學校的紅衛兵，掀起了聲勢浩大的「反二月逆流運動」。
吳敬璉回憶當年的景象時說：「當時最使我反感的是所謂的『反二月逆流』。學部的人可以看得很清楚，紅衛兵對一些老領導人的衝擊完全是按照上面的部署進行的。他們通過『聯隊』與高校和政府機關的造反派組織聯繫，將這一部署變成『群眾提出的要求』，然後由上面表態，『支持革命群眾的正義要求』。例如，他們對譚震林的定調是『打倒』，過兩天真的打倒了，陳毅是『炮轟』，真的被炮轟。這完全不是什麼群眾運動，而是操縱和運動群眾。當時，我們不敢懷疑江青，懷疑誰呢，懷疑『中央文革』其餘那些人，特別是康生。」於是，吳敬璉和他的朋友們參加了1967年年初從「聯隊」分裂出來的「非聯非總」的第三派群眾組織：「革命大批判指揮部」（簡稱「大批部」），它的主要成員是經濟所裡的「中間分子」和學術骨幹。
「反二月逆流」後不久，學部和吳敬璉很快又捲入了一個更大、也更凶險的政治漩渦——「五·一六事件」。
1967年5月初，北京街頭突然出現了一些題為「揪出二月黑風的總後台——周恩來」、「周恩來之流的要害是背叛《五·一六通知》」、「周恩來是毛澤東主義的可恥叛徒」的傳單和大標語，署名「首都五·一六紅衛兵團」。北京的群眾對這一行徑表示極大憤慨。「大批部」的一些成員認為，「五·一六」可能與吳傳啟、林聿時等人有關係。吳敬璉還和經濟所的趙人偉一起，躲在「大批部」的堡壘——東廠胡同的中國近代史研究所裡收集和整理材料，認為從思想脈絡和提出的口號看，「五·一六」和學部「聯隊」的領導人是一丘之貉。
到9月，在「文革」的「極左」力量「反周」和「揪軍內一小撮」失敗以後，毛澤東批示指出，「五·一六」的組織者和操縱者，是一個用「貌似極左實質極右」的口號，刮起「懷疑一切」的妖風，「炮打無產階級司令部的搞陰謀的反革命集團」，應予徹底揭露。
這時雖然已經查明，貼這些傳單和大標語的是北京鋼鐵學院一個人數很少的「極左」學生小組織。可是江青等人卻借題發揮，把「五·一六」定義為「炮打『三紅』（毛澤東、林彪和『中央文革』）」，發動全國性的「清查『五·一六』反革命陰謀集團」運動，打擊反對派，刻意將清算運動擴大化。
1968年年初，首都工人毛澤東思想宣傳隊（簡稱工宣隊）和中國人民解放軍毛澤東思想宣傳隊（簡稱軍宣隊）相繼進駐經濟所，宣佈要抓這裡的「五·一六反革命分子」。可笑而具有諷刺性的是，在那個理性紊亂的年代，任何人都有可能是「反革命分子」。一開始，軍宣隊聯合「總隊」和「大批部」，把1967年後掌權一年多的「聯隊」骨幹幾乎全部打成了「五·一六分子」，就將學部全體成員下放到「五七干校」，接受貧下中農的再教育。吳敬璉回憶說：「他們要打倒誰，是一定能打倒的，而且有證據。比如，他們認定你填了加入『五·一六反革命組織』的表，怎麼讓你『主動承認』呢？就把3張表擺在你面前，你指一張，如果指的不符合他們的要求，就打；接著再指一張，直到指中了他們認定的那一張。」
眼看清查「五·一六」變成又一次打擊異己、煽動群眾斗群眾的運動，吳敬璉成為「文化大革命」的「逍遙派」。身心疲憊的他一度對現實十分悲觀，索性丟下經濟學專業，轉身著迷於裝晶體管收音機，一直裝到8個管，甚至買了元器件打算自己動手裝一台電視機出來。他每天拿著電烙鐵，到吃飯時間也不停，周南只好給他喂干饅頭，嘴張一下，饅頭喂一口，常常噎著。這時，倒是周南有個樸素的想法：國家不會一直這樣下去，終究是需要知識分子，需要學問的。她勸吳敬璉停止這些手藝活兒。就在這時，1969年10月，主持軍委工作的林彪下達了準備打仗的「一號命令」。接著，學部軍宣隊宣佈，學部全體工作人員不分老幼，整體下放到河南信陽地區的「五七干校」。
「五七干校」首先是在地方產生的。1968年春季之後，隨著劉少奇等人被打倒已成定局，黨內政治鬥爭告一段落，該奪的權都奪完了，這時候，出現了一個問題：數以百萬計的「靠邊」幹部該怎麼處置？5月，黑龍江省把大批機關幹部下放到農村勞動，在慶安縣柳河開辦了一所農場，定名為「五七干校。」它迅速被認定是一條很好的經驗，全國各地的黨政機關紛紛響應，在農村辦起「五七干校」，大批人員被下放到農村參加體力勞動。僅中央所屬各部委就先後創辦了106所「五七干校」，遣送了10多萬名下放幹部和3.5萬名家屬。
為了到「五七干校」，軍宣隊把學部改成軍隊的連、排編製，文學所是五連，經濟所是七連。1969年11月16日，這兩個連作為「先遣部隊」，先赴息縣做基本建設。文學所所屬的「第五連戰士」中有著名的文學大師俞平伯、錢鍾書等人。錢夫人楊絳在《干校六記·記別》一文中記錄了當時的景象，「兩連動身的日子，學部敲鑼打鼓，我們都放了學去歡送。下放人員整隊而出，紅旗開處，俞平老和俞師母領隊當先，年逾七旬的老人了，還像學齡兒童那樣排著隊伍，遠赴干校上學，我看著心中不忍，抽身先退……」
息縣歸屬於河南省的信陽地區，在20世紀50年代末和60年代初的中國，信陽，是荒誕和悲劇的同名詞。