就在謀殺僵持無果，人心浮躁的時候，其中一個叫做張金蓮的宮女最先退卻了。她天真地認為繩索怎麼都勒不死朱厚熜是因為他有神靈的佑護，張金蓮慌忙跑出去報告了方皇后，方皇后聽報，顧不得穿戴就帶著一大幫宮女跑到寢宮來救駕。來到寢宮，端妃還在睡夢之中。楊金英等人聽見外面湧入大批救兵，大為驚恐，四散而逃。慌亂中，方皇后還被一個宮女打了一拳。最後宮中大亂，來人越來越多，16個宮女悉數被捉。
方皇后解開昏迷的朱厚熜脖頸上的繩子，叫人灌水催醒。朱厚熜醒轉過來的時候，糊里糊塗的端妃才慌張地跑來。方皇后事先就與端妃有仇，現在剛好借題發揮，落井下石，將繩子擲在端妃的臉上厲聲指責端妃大逆不道，謀害皇帝。方皇后趁朱厚熜尚未清醒，又下令嚴刑拷問逮捕宮女。結果審訊得出了以端妃曹氏、寧嬪王氏、楊金英為首犯的弒君團體。事後，司禮監對宮女們多次嚴刑拷打，刑訊逼供，最終得出結論：「楊金英等同謀弒逆。張金蓮、徐秋花等將燈撲滅，都參與其中，一併處罰。」司禮監題本中記錄的楊金英的口供稱：本月十九日的東梢間裡有王、曹侍長在點燈時分商說，咱們快下手吧，否則就死在手裡了（可能當時抄漏了一個『他』字，或有意避諱）。最後以曹氏、王氏主謀，楊金英主凶定案。
根據司禮監的審訊結果，朱厚熜下聖旨說：「這群逆婢，並曹氏、王氏合謀弒於臥所，兇惡悖亂，罪及當死，你們既已打問明白，不分首從，都依律凌遲處死。其族屬，如參與其中，逐一查出，著錦衣衛拿送法司，依律處決，沒收其財產，收入國庫。陳芙蓉雖系逆婢，阻攔免究。欽此欽遵。」刑部等衙門執行後回奏：「臣等奉了聖旨，隨即會同錦衣衛掌衛事、左都督陳寅等，捆綁案犯赴市曹，依律將其一一凌遲處死，屍梟首示眾，並將黃花繩、黃綾抹布封收官庫。然後繼續捉拿各犯親屬，到時均依法處決。」
這場宮廷變故就這麼過去了，方皇后成了最大的受益者。方皇后因為是勤王救駕的功臣，而受到封賞。方皇后父親由平安伯晉封為平安侯。平安侯因為女兒的功勞而封侯，可謂是明朝空前的恩賞了，可見朱厚熜最初對方皇后救命之恩的肯定和感激。但是朱厚熜後來又念及與端妃的情分，認真思考起當晚的謀殺案來。他仔細詰問端妃周邊的宮女，得知端妃事先對謀殺案並不知曉，顯然是被冤殺的。朱厚熜要懲罰方皇后，但又認為方皇后畢竟對自己有救命之恩，最後不了了之。嘉靖二十六年（1547年），後宮發生了大火，當時朱厚熜不在大內，太監們來報稱大火已經燒到了皇后宮院時，朱厚熜不允許人們去救火。據說他還自言自語地說：「真是報應不爽，那東西喜歡害人，今天是在劫難逃了。」大火滅後，方皇后被嚴重燒傷，奄奄一息，很快就死了。朱厚熜是個很矛盾的人，事後又想起方皇后生前的種種好處來，親自給她定謚號為孝烈，預定的葬地名稱為永陵。
因為「壬寅宮變」事涉宮闈隱秘，明朝政府對此極力掩蓋。史籍資料很少記載，官府也三緘其口，結果造成民間各種說法不脛而走，最終變成為了明代宮廷的一樁疑案。
第一種說法，也是民間流傳最廣的說法認為「壬寅宮變」是由於嘉靖帝為修煉悟道虐待宮女導致的。朱厚熜不僅自己重道教，還大肆煉製丹藥。當時有一個方士叫梁高輔，八十多歲了，鬚髮皆白，指甲長五六寸，自稱有養生的法術，朱厚熜對其信任有加。當時朱厚熜已經50多歲了，體力和精力都大不如前，可後宮的嬪妃越來越多，朱厚熜卻沒有能力逐一應付，許多嬪妃也頗有怨言。梁高輔就教給朱厚熜一種煉春藥的方法，讓朱厚熜挑選8歲至14歲的少女300多人，在宮裡養起來，用七七四十九個童女的初潮精心合成藥丸，稱為「先天純紅丹」。朱厚熜服食後果然感覺強健了一些，於是封梁高輔為通妙散人。
後宮還選了160多個10歲左右的少女充當醮壇役使。從嘉靖二十六年（1547年）到嘉靖四十三年（1564年）間，明朝宮廷選進了1080名8歲至14歲的幼女，這些宮女飽受虐待。朱厚熜因為聽方士們說用每天早上的露水煉丹效果好，可以長生，就驅使許多宮女凌晨出去採集露水。為保持宮女的潔淨，他不允許宮女們進食，而只能吃桑、飲露水。為了採得足夠的煉丹原料，朱厚熜還強迫宮女們服食催經下血的藥物，宮女們輕則損傷身心，重則造成失血過多甚至血崩，許多人因此喪命。在惡劣的生活條件和危險的精神狀態下，宮女們無不憂心忡忡，許多人萌發了反抗意識，設法殺死朱厚熜，與他同歸於盡。這種說法合情合理，也最為人們所相信。
第二種說法是寧嬪王氏主謀發動了這場宮變。嘉靖十五年（1536年），寧嬪王氏為朱厚熜生了一個皇子。按慣例，王氏應該由嬪晉封為妃，可是不知為什麼，她並沒有得到晉封。在後宮爭鬥中，名分、地位幾乎是所有嬪妃終身追求的。寧嬪王氏對這事心存不滿，於是她就在朱厚熜醉臥宮中時，指使楊金英等不滿皇帝的宮女將皇帝勒死作為報復，同時也可把責任推到正在得寵的曹氏身上。提出這種說法的人是從宮闈鬥爭的邏輯進行推測的，但於情於理都說不通。為了爭寵，為了名分，王氏沒有必要取朱厚熜的性命；而且朱厚熜死了以後，王氏也得不到什麼好處。另外一個邏輯漏洞是，16位宮女都被王氏買通，態度一致、不顧性命地去謀害朱厚熜，這是不大可能的。
第三種說法是，這次宮變牽涉到一妃一嬪和眾多的宮女，於是一些人就推測它可能是一場政治鬥爭。他們認為主謀是外部政治鬥爭的失敗者，朱厚熜的政治反對者利用妃嬪除掉嘉靖帝的政治陰謀。但是這種說法沒有直接或間接的證據支撐，相信的人最少。
「壬寅宮變」最大的政治後果就是朱厚熜在消極的政治道路上越走越遠。朱厚熜在宮變中僥倖存活，自認為有鬼神祐身，更加相信道教了。他把國家政事全部交給嚴嵩處理，自己扮作道士模樣，移居西內一心修道求長生去了。由此，朱厚熜也更加自閉，更加固執。「深閨燕閒，不過銜昭陽日影之怨」，「壬寅宮變」真相究竟如何，無人知曉，只是徒然添加了一樁宮闈之謎。
三最後的代價
朱厚熜快要被勒得氣絕的時候，圍繞在周圍的御醫因為害怕用錯了藥而獲罪下獄，一籌莫展，不敢開方子，結果還是太醫院使許紳冒著萬死，給朱厚熜下了一味猛藥，過了七八個小時後，皇帝吐出數升紫血，才能緩過勁來說話。事後，許紳因為救駕有功而被「賜繼甚厚」，但不久便得了重病。許御醫知道自己將不久於人世，吩咐家人說：「熜曩者宮變，吾自分，不效，必殺身，因此驚悸，非藥石所能療也。」原來這位許御醫還在為當天的緊急用藥而後怕，或許也是被嚇死的。
經歷了宮變的朱厚熜也非常後怕，更加自閉，以至於嘉靖朝的君臣數十年難得相見一次，通常只有一個道士陶仲文陪在朱厚熜身邊。嚴嵩就賄賂陶仲文，狼狽為奸。明朝在朱厚熜時期北有俺答部威脅，沿海有倭寇騷擾，朝廷中還有嚴嵩父子陷害忠良。明朝的江山結束了之前百餘年的平靜歲月，開始了風雨飄搖的震盪期。這也許可以算是明朝為朱厚熜的偏執個性付出的沉重代價。
朱厚熜時期最大的光彩來自於東南方向。浙江、福建沿海的抗倭鬥爭在嘉靖朝取得了決定性的勝利，湧現了像胡宗憲、戚繼光、於大猷等著名抗倭將領，基本上解決了困擾明朝長達百餘年的倭寇問題。
對於朱厚熜的迷信道教、不理朝政，嘉靖朝的大臣有許多人上書言事。因諫修仙而獲罪致死的人在嘉靖朝有周斑、鄭一鵬、楊爵等十餘人，但其中冒死勸諫最堅決的還是戶部主事海瑞。嘉靖四十五年（1566年）二月，主事海瑞不顧個人安危，冒死諫上，嚴厲批評世宗治國錯誤，震動了朝野。海瑞上書指陳修玄之弊：「一意修真，竭民脂膏，濫興上木，十餘年不視朝，法紀弛矣。數年推廣事例，名器濫矣。……吏貪官橫，民不聊生，水旱無時，盜賊滋熾，陛下試思今日天下，為何如乎？」面對這份言辭激烈的勸諫，朱厚熜大怒，將奏章擲在地上，命令左右：「趕緊去把這個海瑞抓起來，千萬別讓他逃了。」宦官黃錦在旁邊進言說：「海瑞這個人素有癡名。聽說他上疏的時候，自知忤逆當死，已經為自己買好了棺材，訣別妻子，待罪於朝。海家的僮僕也都奔逃散盡了，他肯定是不會逃走的。」朱厚熜默然無語。過了一會兒，朱厚熜又拿起海瑞的奏章讀起來，這樣連續讀了好幾次。朱厚熜畢竟不是完全昏庸的皇帝，對海瑞的上書感慨歎息。儘管如此，朱厚熜仍固執己見，海瑞被捕後移刑部論處。
朱厚熜對海瑞的很多指責是認同的，但是他接受不了海瑞的言辭，更下不了痛改前非的決心。嘉靖皇帝從此將海瑞的這份奏章放在身邊，一直在思考著裡面的內容。此後，他將海瑞比做比干，他曾經對首輔徐階說，海瑞有些話講得還是有些道理的，可有的時候，他又痛罵海瑞為「那個咒罵我的畜物」。當嘉靖脾氣暴躁責打宮女後，宮女就會在背後偷偷地說：「他自己給海瑞罵了，就找咱們出氣！」海瑞被禁錮獄中，直到世宗的兒子穆宗登基後才釋放出獄，官復原職。
內憂外患之下，朱厚熜於海瑞上書後的10個月逝世，享年60歲。據說朱厚熜是服用鉛丹過多，中毒而死的。朱厚熜病重時臥床不起，太醫多次診治無效，最終在乾清宮去世。死時，朱厚熜腹脹，肚子鼓得很高，很符合丹藥中毒、難以消化的症狀。朱厚熜謚號肅皇帝，廟號世宗。