1405年7月11日，明成祖命鄭和率領由二百四十多艘海船、二萬七千四百名船員組成的龐大船隊，從劉家港出發，出使「西洋」。當時人們所說的「西洋」，指的是我國南海以西的地區。這次遠航一共訪問了三十多個位於西太平洋和印度洋的國家和地區，當鄭和返航時，有很多國家派特使訪問明朝，並送上大批珍貴的禮物。這次訪問加深了中國同東南亞、東非的友好關係，提高了明朝的威望，也促使明成祖決定繼續派遣鄭和出使西洋。
鄭和下西洋一共七次，每次遠航都由蘇州劉家港出發，一直持續到1433年。最後一次，鄭和在回程的路上，因病過世。鄭和下西洋是當時明朝國力雄厚的表現。民間將他的旅行探險故事稱之為「三寶太監下西洋」。
鄭和曾到達過爪哇、蘇門答臘、蘇祿、彭亨、真臘、古裡、暹羅、阿丹、天方、左法爾、忽魯謨斯、木骨都束等三十多個國家，最遠曾達非洲東岸，並有可能到過澳大利亞，大大促進了東西方的文化和經濟交流。
土木堡之變
明朝建立後，元朝殘餘勢力敗退漠北，明太祖朱元璋修長城，設邊鎮，置衛所，有效地鞏固了北部邊防。成祖朱棣稱帝后，採取抑制蒙古軍事力量發展的策略。後來，蒙古族瓦剌部首領用武力迫使諸部臣服。同時，表面與明朝互通貢市，請求通婚，以保和好；暗中刺探明朝虛實，尋機舉兵，圖謀恢復元朝統治。
明成祖朱棣以後，明仁宗朱高熾和明宣宗朱瞻基採取了寬鬆治國和息兵養民的政策，出現了社會經濟的繁榮，後世稱為「仁宣之治」。1435年，年幼的明英宗即位，宦官王振操縱朝中大權。
1449年2月，蒙古族瓦剌部落首領也先遣使兩千多人進貢馬匹，向明朝政府邀賞，由於宦官王振不肯多給賞賜，並減去馬價的五分之四，沒能滿足他們的要求。同年7月，也先統率各部，分四路大舉向內地騷擾。東路進攻遼東；西路進攻甘州（今甘肅張掖）；中路為進攻的重點，分為兩支，一支直攻宣府圍赤城，另一支進攻大同。大同前線的敗報不斷傳到京城，明英宗朱祁鎮在王振的煽惑下，一意孤行，決定親征。7月16日，英宗和王振率五十餘萬大軍從北京出發，由於組織不當，一切軍政事務皆由王振專斷，隨征的文武大臣卻不參與軍政事務，軍內非常混亂。13日，明軍狼狽逃到土木堡，瓦剌軍已緊逼明軍。土木堡地高無水，將士飢渴疲勞，倉促應戰。瓦剌軍四面圍攻，騎兵破陣而入，揮長刀砍殺明軍，明英宗被俘，隨征大軍幾乎全部戰死。這次戰役，明史上稱為「土木堡之變」。這次大敗影響深遠，成為明王朝由初期進入中期的轉折點。
張居正改革
明英宗被俘後，在于謙的率領下，另立明景帝，並發動全國軍民抗戰，終於打退了入侵的瓦剌軍，明朝一度復興。1488年，明孝宗即位。這段時間是明朝政治最為清明的時期，這位皇帝勤勉而不專制，信任大臣，內閣權力大為上升。到了嘉靖皇帝，他信奉道教，不理朝政，致使嚴嵩把持朝綱，政治腐敗，財政出現危機，以致海瑞稱「嘉靖嘉靖，家家皆盡」。
1573年，神宗即位，年號為萬曆。神宗得到內閣首輔張居正的鼎力輔佐，開始進行改革。內政方面，提出了「尊主權，課吏職，行賞罰，一號令」，推行考成法，整頓官僚機構，同時決意任用支持改革的才俊人士，尊主權、課吏職、信賞罰、一號令，提高行政效率。另外，改革加強內閣職權，抑制宦官勢力，並整飭學政，禁止講學，查禁私立書院。這一系列的改革鞏固了中央集權。
經濟方面，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農民負擔。軍事方面，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光，保障邊境安全。萬曆初年呈現出明代中葉以來最好的形勢。
改革雖然是地主階級內部的改良運動，但對去除積弊、澄清吏治、抑制豪強、減輕農民痛苦、安定人民有一定好處。由於清丈土地和一條鞭法的實行，使國家財政收入大為好轉。但是改革受到大地主勢力頑強阻撓，張居正病卒後，除一條鞭法外，其他改革措施都被廢止，明朝從此走上了衰敗之路。
利瑪竇來到中國
利瑪竇（1552年∼1610年），意大利的耶穌會傳教士、學者，明朝萬曆年間（1583年）來到中國居住。他的原名中文直譯為瑪提歐·利奇，利瑪竇是他的中文名字，號西泰，又號清泰、西江。他在中國頗受士大夫的敬重，被尊稱為「泰西儒士」。他是天主教在中國傳教的開拓者之一，也是第一位閱讀中國文學並對中國典籍進行鑽研的西方學者。他是當之無愧的「溝通中西文化第一人」、「歐洲漢學之父」。他除傳播天主教教義外，還廣交中國官員和社會名流，傳播西方天文、數學、地理等科學技術知識。
利瑪竇在「西學東漸」和「東學西傳」中起到了重要的橋樑作用。他立足於「交流」而非「傳播」。他將「四書」中的《大學》、《中庸》、《論語》、《孟子》翻譯成拉丁文傳回意大利出版，使西方國家開始知道中國有位傑出的教育家、思想家孔子。他的《中國札記》和他早年翻譯的儒學經典，成為歐洲人正面觀察中國歷史文化的窗口。《四庫全書》編纂者將他編著的《乾坤體義》作為「西學傳入中國之始」。他的著述不僅對中西交流作出了重要貢獻，對日本和朝鮮半島上的國家認識西方文明也產生了重要影響。
聲聲入耳，事事關心
「風聲雨聲讀書聲，聲聲入耳；家事國事天下事，事事關心。」是東林黨首領顧憲成撰寫的一副對聯，鐫刻在東林書院的大門口。這兩句話表現的是讀書人既認真讀書，又關心國家大事的胸懷，是對「兩耳不聞窗外事，一心只讀聖賢書」思想的一個反對。
萬曆三十二年（1604年），被革職還鄉的顧憲成在常州知府歐陽東鳳、無錫知縣林宰的資助下，修復宋代楊時講學的東林書院，與高攀龍、錢一本、薛敷教、史孟麟、於孔兼及其弟顧允成等人，講學其中，「講習之餘，往往諷議朝政，裁量人物」，其言論被稱為清議。他們主張開放言路、實行改良時政等意見，得到廣泛支持。他們懷著憂國憂民的意識，意在有所作為，就形成了一股不容忽視的政治勢力，與他們唱反調的那一派稱他們為「東林黨」。
明神宗後期，宦官擅權，倒行逆施，政治日益腐化，社會矛盾激化。針對這一現象，東林黨人往往不畏強權，為民請命，大膽彈劾朝中權貴，反對「礦使」、「稅監」，甚至敢於冒犯「龍顏」。天啟年間，宦官魏忠賢專政，形成明代勢力最大的閹黨集團，齊、楚、浙諸黨爭相依附，對東林黨人實行血腥鎮壓。1624年，東林黨人楊漣因彈劾魏忠賢二十四大罪被捕，與左光斗、黃尊素、周順昌等人同被殺害。魏忠賢又借紅丸案、梃擊案、移宮案三案為題，毀東林書院，打擊東林黨人。東林著名人士魏大中、顧大章、高攀龍、周起元、繆昌斯等先後被迫害致死。1627年明思宗朱由檢即位，魏忠賢自縊而死，對東林黨人的迫害才告停止。但東林與閹黨的鬥爭，一直延續到南明時期。
努爾哈赤建後金
明朝初期，女真族分為建州女真、海西女真、野人女真三大部。後又按地域分為建州、長白、東海、扈倫四大部分。明朝在東北設立遼東都司、奴兒干都司作為管理機構，女真各部皆臣服於明朝。建州女真部與明朝交往密切，建州部社會生產力提高，經濟繁榮。當明王朝的統治越來越腐敗的時候，建州女真部的勢力漸漸強大起來。
努爾哈赤出身為建州女真貴族，從小學習騎馬射箭。1583年，愛新覺羅·努爾哈赤襲封為建州左衛指揮使，以祖父、父親留下的十三副兵甲，相繼兼併海西女真部，征服東海女真部，經過三十年的東征西討，努爾哈赤終於統一了女真各部落。努爾哈赤將所轄的軍民編成八旗，起初只設置了四旗，分別以黃、紅、藍、白四個顏色的旗幟作為標誌，後來又增設四旗，黃、白、藍旗鑲紅邊，紅旗鑲白邊，即以鑲黃、鑲紅、鑲藍、鑲白的旗幟為標誌，合稱八旗。八旗子弟平時耕獵，戰時出征。八旗制度促進了女真社會的發展，鞏固了努爾哈赤的統治地位。
努爾哈赤花了三十年時間統一了東北女真各部落。1616年，努爾哈赤在赫圖阿拉自立為汗，國號金（史稱後金），建元天命，但是他不滿足偏於一隅之地，逐鹿中原成為他的理想。1618年，努爾哈赤髮布「七大恨」的討明檄文，誓師伐明，舉國震驚。1619年，明朝在薩爾滸之戰中慘敗，幾年間喪失遼東七十多座城。1621年，努爾哈赤攻佔遼陽、瀋陽，遷都於遼陽。1625年春，努爾哈赤不顧貝勒諸臣異議，決定遷都瀋陽。當年農曆三月三日在拜祭祖陵後，他便率親族百官自東京（即遼陽）起程，夜宿虎皮驛，翌日抵達瀋陽。從此瀋陽成為後金政權的統治中心。1626年，努爾哈赤在寧遠戰役中被明軍的大炮打成重傷，不久逝世。即位的八皇子皇太極繼續對明朝展開攻勢，並聯合蒙古各部，勢力不斷擴大。1635年，皇太極把女真改為滿洲，次年，在盛京稱帝，改國號為清。
李闖王進京
明朝後期，統治腐朽，宦官魏忠賢專攬朝政、排除異己、鎮壓人民，加上連年的災荒，人民處在水深火熱之中。1627年，陝北白水縣農民王二率領數百農民殺死知縣張斗耀，揭開了明末農民起義的序幕。陝北巡撫得報後，因怕受到朝廷怪罪，並沒有對上級報告。起義隊伍乘機迅速擴大。1630年，張獻忠在陝西米脂十八寨起義，自稱「八大王」。
1639年，張獻忠在谷城（今湖北襄樊）起義，李自成從商洛山中率數千人馬殺出與張獻忠會合。1640年李自成趁明軍主力在四川追剿張獻忠之際入河南，收留饑民，隊伍發展到數萬，並提出「均田免賦」口號，受到百姓的擁護。當時還傳出「迎闖王，不納糧」的民歌。1641年1月，李自成領軍攻克洛陽。1643年1月，李自成在襄陽稱新順王。5月張獻忠攻克武昌建立「大西」政權。10月，李自成攻破潼關，佔領陝西全省。1644年1月李自成在西安稱帝，建國號「大順」。
1644年3月初，李自成逼近北京。明朝遼東總兵吳三桂奉旨援助，還未到達京師，李自成領導的農民起義軍已進入北京，崇禎皇帝自縊，吳三桂撤兵退守山海關。這時，起義軍領袖犯了勝利時驕傲的錯誤，迫害吳三桂的家屬，逼迫吳三桂領兵對抗。吳三桂在初戰不利的情況下，引領清朝貴族入關，聯合進攻農民軍。李自成軍隊迎戰失利，退出北京，率軍在河南、陝西抗擊。5月17日，李自成在湖北通城縣九宮山玄帝廟拜神後因勞累熟睡，遭到當地鄉勇誤殺犧牲。李自成餘部降清後，又反叛清朝，繼續抗清鬥爭，堅持了二十多年。
清軍入關