魏、蜀、吳三國鼎立的局面形成不久，魏主曹丕病故，長子曹睿即位，封司馬懿為驃騎大將軍，司馬懿自請防守雍涼一帶。這時，諸葛亮已「安居平五路」，並親自出兵南方，「七擒孟獲」，使得多年的邊患得以平息，他就準備出兵伐魏了。但諸葛亮一聽得司馬懿任大將軍，大驚道：「司馬懿大有才能，倘把雍涼兵馬練成，便成大患，還是趁早出兵伐魏。」參軍馬謖道：「我們剛從南方征戰回來，人困馬乏，不宜出征，要除司馬懿，可另想辦法。」諸葛亮問有何計可施，馬謖道：「司馬懿雖是魏國大將，曹睿素懷疑忌，何不密差人往洛陽、鄴郡等處，布散流言，道此人欲反，更作司馬懿告示榜文，佈告天下，曹睿必疑而殺之。」諸葛亮聽從了馬謖的建議，一方面派人去散佈流言，一方面派人冒用司馬懿的名義張貼告示，說司馬懿要更奉新君，剋日起兵，要各地軍民歸附。曹睿既聽了流言，又見了告示，再聽了一班臣子之言，便想殺掉司馬懿。曹真卻認為司馬懿是托孤之人，不會反叛，建議曹睿西遊，若司馬懿來迎，即可觀其虛實，再作定奪。
曹睿聽了曹真的話出遊，司馬懿果率十萬兵馬相迎，曹睿大驚，待司馬懿獨自一人到曹睿面前辯明，終於弄清了是蜀人的奸計，但曹睿還是不肯給他兵權，而是把他削職為民，令他閒居。諸葛亮的反間計獲得了成功，除去了對手，就放心地做好準備，出兵伐魏。
諸葛亮第一次出祁山，進展十分順利，一路上勢如破竹，幾乎沒有打什麼硬仗。等來到天水，本以為唾手可得，沒想到遇上了智勇雙全的姜維，連吃敗仗。諸葛亮見姜維人才難得，就想設反間計去收伏他。
諸葛亮探知姜維是個孝子，且有老母在翼城高堂，便佯攻冀城，姜維聽說，急忙請求天水守將馬尊去救冀城，馬尊撥給他三千人馬，姜維便飛奔前去，趕到冀城，蜀將魏延只是虛應幾招，便詐敗而去。姜維進城，拜望了老母，並命士兵嚴密守城。諸葛亮把俘虜的魏將夏侯惇叫來，讓他去冀城招降姜維。夏侯惇在路上遇見了許多逃難的百姓，一問之下，都說姜維已經投降，夏侯惇本不願投降，便撥馬奔向天水，投奔了馬尊，並把姜維降蜀的消息添油加醋地說了一番。
諸葛亮一面加緊圍攻冀城，一面讓人扮作姜維的模樣，到天水城下挑戰，並說自己已被封為上將軍，大罵夏侯惇不顧信義，一個人逃跑了事。由於是夜間，馬尊和夏侯惇不辨真假，更確信姜維已降。這時，冀城的姜維見城中糧草已少，便出城劫奪蜀軍糧草，結果中了諸葛亮的計，被各路伏兵殺敗。待逃到天水城下時，馬尊認為他已投降，當然不放他進城，並把他大罵一頓。姜維無奈，只得再逃，卻又中了諸葛亮的埋伏，最後只剩下一人一騎。這時諸葛亮從山後轉出，坐在獨輪車上，說了自己招降姜維的苦衷。姜維十分感動，就投降了諸葛亮。從此，姜維一心一意地跟定諸葛亮，諸葛亮也把平生所學盡數傳給姜維，他死之後，把統一中國的大任交給了姜維，姜維雖未成功，卻也是竭忠盡智了。
公元230年，司馬懿率四十萬大軍來攻蜀漢，諸葛亮就第四次出兵祁山，討伐曹魏。魏軍的征西大都督曹真本是無能之輩，副都督司馬懿也不是諸葛亮的對手，結果，諸葛亮智劫曹兵，氣死曹真，又布下八卦陣，將魏兵驅過了渭水南岸，準備進取長安，魏兵十分緊急。這時，因解糧誤事而被諸葛亮杖責的苟安到司馬懿那裡投降，司馬懿便心生一計，叫他速回成都去散佈流言。
苟安回到成都，到處散佈流言，說諸葛亮自恃功大，怨恨後主，早晚要篡位稱帝，特別是見了宮中的宦官，更把這一套話說得活靈活現。宦官聽了，忙來報告後主劉禪，後主十分昏庸無能，聞報大驚，不知所措，宦官便替他出了個主意，說是可把諸葛亮招回成都，削去他的兵權。後主不分是非，也就稀里糊塗地答應了。
諸葛亮在軍中接到退兵的詔書，不僅仰天長歎，只好退軍，他用「增灶法」嚇住了司馬懿，使他不敢追擊，安全地回到成都，見了後主，問他為何撤兵，後主沉吟了半天，才低著頭說：「好久不見丞相，很是想念，所以召你回來。」諸葛亮說：「這並不是陛下的本意，定是奸人造謠，說臣的壞話。」後主一時無話可對，諸葛亮又說：「內有奸人，臣怎能在外討賊呢？」後主這才承認錯誤說：「我錯聽了宦官的傳言，召回丞相，後悔莫及。」諸葛亮一查，才知是苟安散佈謠言，派人去捉時，苟安早已投魏國去了。
諸葛亮一生六出祁山，要完成伐魏的大業，只有第四次形勢最好，卻被一個反間計給斷送了。杜甫在《蜀相》一詩中感歎諸葛亮說：「出師未捷身先死，長使英雄淚滿襟。」英雄不懼虎豹，卻未必不懼螻蟻蜂蠆，反間計雖小，其用之大，由此可見一斑。
姜維不負諸葛亮的厚愛和重托，含辛茹苦，進攻中原，但他四次進攻中原，其中就有兩次毀於反間計，失去了絕好的時機，實在令人扼腕歎息！
姜維出征，真可謂是為了報答諸葛亮的知遇之恩。在後主准他出征伐魏後，有的將領就曾對姜維說：「曹魏立國久了，很難動搖，我國國土小、財力薄，進攻難保必勝，還是嚴守疆界，保全軍力的好。」姜維歎道：「諸葛丞相早知三分天下，但他還是六出祁山，進取中原。我受了丞相的遺命，只能繼承丞相的大業，盡忠報國，死生成敗，都顧不得了。」
姜維出征，正遇魏國名將鄧艾，二人交手，姜維敗多勝少，多次退守，但不久又整頓勢力重新進攻。好不容易以斗陣法取勝，大敗鄧艾，鄧艾險些喪生，幸虧司馬望引軍救援，鄧艾才得以退回寨中，保全了性命。但姜維連日圍寨，鄧艾心中煩悶，覺得如此下去，必被姜維生擒，就向眾將問計。司馬望說：「近日蜀國的後王劉禪寵信宦官黃皓，又日夜沉溺於酒色享樂之中，不明事理，如果能施以反間計，必可成功。」鄧艾問眾謀士說：「誰可入蜀交通黃皓？」言未畢，一人應聲願往，此人是襄陽人黨均。鄧艾十分高興，就派黨均帶了許多財物，迅速來到成都。
黨均到了成都，到處散佈流言，說姜維對後主不滿，早晚要投降魏國，並用重金賄賂黃皓，讓他在劉禪面前多多設法。不久，成都城裡眾口一詞，都說姜維要投魏國，再加上黃皓的旁敲側擊，後主便命人速召姜維回軍。
姜維撤圍，回到成都，見了後主，其情形如當年諸葛亮被召回時一樣。姜維責備後主，後主無言以對，只是對姜維說：「我不懷疑你，你暫且回漢中去，等到魏國內部發生了變亂，你再伐魏吧。」姜維聽了，只好歎息而出。
果然，魏國的內亂真的到來了。司馬昭大權在握，借口魏王曹髦不尊臣子，發動叛亂，殺了魏主及一些大臣，立曹雖為新君。姜維高興地說：「魏國內亂，人心未定，正是伐魏的好時機。」他來到成都，奏准了後主，準備出兵，臨別之時，姜維又對後主說：「這次出兵，一定要立了功回來。請陛下親近賢臣，疏遠小人，免得我有後顧之憂。」當時，黃皓正在旁邊，姜維拿眼瞅他，把他嚇得直往後主的背後鑽。姜維這次出兵，果然順利，殺得鄧艾應接不迭，連連敗退，不僅損兵折將，差點兒自己的命也丟了，後來退據寨中防守，被姜維緊緊圍住。
鄧艾苦守半月，眼見不能支持，就又想起上次施反間計的黨均來。鄧艾把黨均叫來，讓他多帶財寶，再去賄賂黃皓。黨均星夜來到成都，求見黃皓，黃皓見了許多財寶，已有五分高興，便對黨均說：「你家鄧將軍又被姜維圍住了嗎？」黨均卻不慌不忙地說：「被圍了，鄧將軍準備退守渭水。聽說姜維揚言，說公公在朝內專權，等他取了祁山，立了大功，便來整肅朝廷。上次多虧公公幫忙，所以鄧將軍怕公公有危險，所以差我前來報信。」
黃皓一聽，慌了手腳，不用黨均散佈流言，他自己忙著逢人便說姜維怨恨後主，要投魏國去了，沒出三天，流言就滿佈成都了。這時，黃皓忙來奏知後主，後主不思前次教訓，竟又同意了黃皓的建議，連下三道詔旨，派人星夜送往祁山，要姜維火速班師。姜維直到接到了第三道詔旨，才長歎一聲，退兵而去。鄧艾的軍馬十分疲憊，也不敢追擊。
姜維在漢中歇了人馬，自己跟使者回到成都，後主卻一連十餘日不上朝。大夫郤正遇到姜維，便把黃皓造謠的事全說了。姜維心頭火起，直闖入宮中，見後主正在開懷暢飲，黃皓在一旁斟酒。黃皓一見姜維來了，驚叫一聲，嚇得往山洞跑去。等姜維責問後主，後主卻一點兒理由也說不出。姜維要殺黃皓，後主反而請求姜維饒恕了他。見此情景，姜維只好長歎一聲，出宮而去。後來，姜維聽了郤正的建議，前往沓中屯田，一則可以積儲軍糧，二則可以掌握軍權，三則可以不怕暗算。姜維由圍困敵人而至遭讒避禍，反間計效驗之神，也真令人驚歎了。
【評議】
在整部《三國演義》的種種計策之中，利用人際關係而設的計謀，恐怕首數反間計，次為詐降計。即使放在所有的計謀之中，反間計也應算首屈一指的。反間計的第一個特點是防不勝防，蜀後主劉禪昏庸無能，不辨是非，屢中反間計倒也罷了，曹操倒是一位專用計害人的主兒吧，可他居然也中了反間計，這說明此計對任何人都適用，只要用得恰當。反間計的第二個特點是效用極大，一旦成功，就能決定一場戰爭的勝負成敗，乃至整個國家的存亡。第三個特點是「成本低」，反間計基本上是利用人們的人際關係的一種思想行為，一般不需要動用大量的人力、物力，因此，即使失敗，也無太大的損害。
反間計何以能屢屢成功呢？其根本原因在於這種計謀利用了人類的重要本性之一—猜疑。猜疑是一種情感與理智混合的心態，在這種心態之下，人們往往會做出錯誤的判斷和決策，或者是寧願做出錯誤的判斷和決策，而人又總是常常處於這種心態之中，即使是聰明的人也不能例外。所以，這種建立在人的深層心理之上的計策不論何時何地都有可能取得成功。
不過，說了這麼多智謀計策，想想也令人困惑，傳統修身做人的理論教人誠實，而傳統建功立業的方法卻又教人智計，到底該怎樣才對呢？二者是相容的呢，還是相悖的呢？是做一個誠實的謙謙君子好呢，還是做一個功業卓著的人好呢？其實，歷史和現實都未給出令人信服的答案。