當時，曹操率軍八十三萬、號稱百萬，一直推進到長江邊上。荊州降將蔡瑁、張允深通水軍訓練之道，周瑜偷看過他倆的水寨之後，十分憂慮，覺得不除此二人，東吳的水軍很難打勝仗。
曹操也因初來江南，即被吳軍敗了一仗，心中煩悶，幕賓蔣干（子翼）卻說自己是東吳都督周瑜的同學，願以三寸不爛之舌說他來降，曹操聽了，十分高興，便派他前往。蔣干也不帶禮品隨從，只帶了一個小童，過江而來，等報知周瑜，周瑜忽然計上心來，說道：「曹操的說客到了，正好將計就計，眾將須看我眼色行事。」
周瑜一見蔣干，就先攻其不備，直呼為說客，弄得蔣干慌裡慌張，連連否認，假意說：「好久不見老朋友了，特地來看望你，怎麼疑心我是說客呢？」周瑜笑道：「我雖然不算聰明，可這點事還看得出來。」蔣干越發難堪，但又不能改口，被周瑜激住了，只得假裝要回去。周瑜便趁勢道歉，挽住蔣干，熱情地留下了他。這樣，周瑜首先「將」住了蔣干，讓蔣干欲退不能，欲進不得，但又邀功心切，就好一步步地實行計策了。
周瑜為了表示不疑蔣干，就裝出一副率直的樣子，把文武百官召來，一個個介紹給蔣干，並特設酒宴，以示歡迎。周瑜讓蔣干坐了首位，大聲對眾將說：「子翼是我同窗好友，雖然從江北過來，卻不是曹操的說客，你們不必驚疑。今天的宴會，只敘朋友交情，不可談論軍事，違令者斬！」說畢將佩劍交給太史慈，讓他監酒。然後，自己先痛飲起來，一邊飲一邊勸說眾人，並說自己平時並不飲酒，只是見了故人，這才開懷暢飲，周瑜的豪放和率性，弄得蔣干驚疑不定。
喝到半醉，周瑜拉著蔣干的手，走出帳外，看到兩邊侍立的武士，周瑜說：「我的軍士還算不錯吧？」蔣干忙說：「真像虎豹一樣。」周瑜又把蔣干領到帳後糧草處，見糧草堆積如山，又問：「我的糧草不算少吧？」蔣干忙說：「兵精糧足，果然名不虛傳！」周瑜這一副推心置腹的樣子，果然使蔣幹不再疑心周瑜有詐。然後，周瑜縱聲大笑說：「大丈夫活在世上，遇到知心主公，言聽計從，禍福與共。即使有蘇秦、張儀那樣的利嘴，又怎能說動我的心呢？」說罷大笑。周瑜的這番話，使蔣干絕了做說客的心，也更不懷疑周瑜用計了。
又回去喝了一陣酒，周瑜堅持讓蔣干和他同榻而眠，以敘舊情，但一睡到床上，周瑜便鼻息如雷，蔣干可是輾轉反側，難以得睡。三更時分，蔣幹起床，見案頭堆著一大疊文件，隨手翻看，原來俱是來往信件，其中有一封上寫著「蔡瑁、張允謹封」字樣，蔣干大驚，連忙抽看，原來是曹軍水軍都督蔡瑁、張允寫給周瑜的信，信中說一旦練好水軍，便伺機割了曹操的頭來見。蔣干看後，一面大驚，一面大喜，驚的是二人居然反叛，喜的是自己撞破了這一秘密，可立大功。正在這時，周瑜睡夢之中唔唔而言道：「子翼，隔幾天我叫你看曹賊之頭！」四更時分，帳外有人進來小聲喚醒周瑜，周瑜迷迷糊糊地問道：「是誰睡在我的床上？」那人說：「是都督自己請蔣先生同睡，怎麼忘了？」周瑜顯出十分懊悔的樣子，喃喃地埋怨自己，不知夜裡說了什麼沒有。那人又輕聲對周瑜說：「江北有人來了。」周瑜連忙喝住，回頭又喚蔣干，蔣幹哪敢答應，只是蒙頭裝睡，周瑜見蔣干睡覺，就悄悄起床出帳，與那人密談。過了一會兒，又回入帳中，喚了幾聲「子翼」，見蔣幹不應，便又上床，不一會兒又鼾聲如雷。
蔣干怕周瑜天亮後知覺，連忙趁周瑜熟睡，帶上那封信，叫了小童，逃往江北，把信交給了曹操。曹操一見，勃然大怒，即刻把蔡瑁、張允喚來，假意要他們進兵，二人回答說：「水軍還未操練熟，不能貿然進攻。」曹操大喝：「待你們練熟了兵，我的腦袋已送給周瑜了！」不容分說，即把二人推出斬首。
斬完二人，曹操猛然醒悟，知道中了周瑜的計了，但又不肯認錯，只得用話推托。
周瑜施此反間計，雖並非直接在戰場上見效，但卻從此除去了兩個深通水軍之法的人，為龐統設「連環計」和黃蓋詐降火燒戰船鋪平了道路，可以說為赤壁之戰的勝利打下了很好的基礎。
赤壁之戰以後，曹操暫時退回許都，等待時機。不久，周瑜被諸葛亮氣死，東吳失了主帥，曹操大喜，便欲先取孫權，後攻劉備，但曹操又擔心大軍南征，征西將軍馬騰會乘虛來取許都，謀士荀攸獻計說：「丞相可假傳詔書，召馬騰入京，殺之了事。」曹操認為此計可行，便派人去召馬騰。馬騰見了詔書，知道是假的，但也不好說破，便使長子馬超留守西涼，並托西涼太守韓遂叔父相照應，自己帶著侄子馬岱，率兵前往許都。到了許都城外，馬騰與人密謀除掉曹操，事不機密，反被曹操知道，結果，馬騰兵敗被殺，馬岱狼狽逃回西涼，報知了馬超、韓遂。
馬超、韓遂起兵來為馬騰報仇，馬超驍勇，攻破長安，直抵潼關。曹操聞訊大驚，親自提兵來救潼關，曹操兵敗，被馬超追殺，曹操本人也被追捕，他一次次改變裝束，才得以逃脫，十分狼狽。經過反覆的拉鋸戰，曹操敗多勝少，依仗兵多將廣，才勉強穩住腳跟。經過反覆接觸，曹操認識到馬超有勇無謀，便決定施行反間計，離間馬超和韓遂。
不久，馬超和韓遂分兵兩路防備曹操，曹操知韓、馬分兵，正好使反間計。曹操親自出營，迎上韓遂，很有禮貌地同韓遂說了一些年齡長幼、身體安健與否的話，便回到營中。馬超知道，果真疑心韓遂，便前來質問，韓遂據實相告，馬超雖說不出什麼，心裡卻很疑惑。曹操滿以為計策會成功，但謀士賈詡以為這只能使他們相互猜疑，還必須再行離間。於是，賈詡讓曹操寫了一封信，在關鍵之處塗改，使人看不懂意思，派人把信送給了韓遂。馬超知道後，當然索信來看，卻發覺無法看懂，以為是韓遂故意塗抹，弄得韓遂有口難辯。韓遂急於表明心跡，便願出戰，以斬曹操作為證明。曹操派曹洪出戰，兩人相遇，曹洪只對韓遂說：「丞相讓韓將軍照信上的話去辦，不要誤事。」馬超一聽，心頭火起，挺槍直刺韓遂，多虧諸將架住，韓遂才免得一死。韓遂真是跳進黃河也洗不清，在諸將的催迫之下，只得修書投降曹操，並想騙馬超來殺。馬超探知，闖入韓遂營中，砍掉了他的一條胳膊，殺了幾員將官，後因寡不敵眾，被迫退走。
就這樣，馬超被韓遂、曹操圍攻，大敗而逃，一場轟轟烈烈的討曹戰役，就這樣收場了。馬超與馬岱輾轉投奔，後在東川張魯處安身。
公元213年，劉備欲取成都作為安身立命之所，但被西川大將張任設計，射死了軍師龐統，劉備只好派人到荊州請諸葛亮親來。諸葛亮來後，取了雒城，又乘勢取了綿竹，正要進兵成都，忽然探馬來報，說成都劉璋已和張魯結盟，張魯已派馬超領兵來救西川，現正急攻葭萌關。張飛聽了，便要和馬超決戰。但兩人戰了數天，大殺幾場，甚至挑燈夜戰，總是不分勝負。諸葛亮見馬超武藝超群，不願張飛和他硬拚，遂定了一個反間計，收伏馬超。
諸葛亮知道張魯手下有一謀士楊松，張魯對他言聽計從，但楊松極貪財物，於是，他先派使者厚賄楊松，又送書對張魯說：「吾與劉璋爭西川，是與汝報仇。不可聽信離間之語。事定之後，保汝為漢中王。」張魯見書頗有喜色，又兼楊松從旁促成，張魯便命馬超罷兵。但張魯派了幾次使者，馬超總以事未成功，不便罷兵為由拒絕。楊松乘機說馬超蓄意造反，張魯就派張衛把守關隘，以防馬超有變。張魯隨又派人提出苛刻的條件，馬超無奈，只得罷兵，但回到關前時，張衛卻已聽了楊松的流言，說馬超懷有異心，不放入關。馬超正在進退兩難之際，劉備的說客到了。
馬超本不欲投降，聽說劉備說客前來，就吩咐刀斧手，說只要他一聲喊，就一齊把說客李恢砍為肉泥。馬超一見李恢，劈頭就說：「我的寶劍剛磨好，且聽你說，說得不好，就用您試劍！」李恢大笑說：「將軍大禍就在眼前，新磨的劍，試不到我，先試了自己吧！」馬超驚道：「我有何禍？」李恢說：「將軍前不能救劉璋，退荊州之兵；後不能制楊松，見張魯之面，已進退無路，如果再像當年討曹時在謂橋失敗，難道還有面目見天下人嗎？劉皇叔禮賢下士，能成就大業，況且他又同您的先父共受衣帶詔，同時討賊，你只有投他，才是正理。」馬超聽了，如夢方醒，從此誠心歸服劉備，後被封為「五虎大將」之一。