周亞夫也確實不負景帝之望，出兵之後，屢破敵計，屢設奇謀，僅三個月，吳王劉濞被殺，吳、楚叛亂被平定。吳、楚是叛軍主力，他們失敗後，其餘五國也在漢將的進擊之下節節敗退，沒用多久，作亂藩王或是自殺，或是伏誅，七國叛亂很快就平定了。
平定七國叛亂，周亞夫功勞很大，贏得了人們的一致稱譽，漢景帝也重用了他。景帝前元七年（公元前150年），周亞夫被擢升為丞相，丞相為文官之長，幫助天子處理各項事務，職位是十分顯要的，但弄不好也極容易把自己陷進去，像周亞夫這種性格，絕對幹不長久。
首先找周亞夫麻煩的人就是梁王劉武。劉武與景帝同為竇太后所生，是一奶同胞的兄弟，而且只有這兄弟兩人。竇太后十分寵愛小兒子劉武，對他「賞賜不可勝道」，劉武自己也往往「入則侍景帝周輦，出則同車遊獵」。但就是這樣一個人物，卻偏偏恨上了周亞夫，這恐怕就栽下了禍根。
梁王劉武之所以恨周亞夫，還是因為公事。當時，周亞夫主持平叛，率領軍隊開到了河南一帶。吳、楚聯軍正全力攻梁，周亞夫等人分析了形勢，認為吳、楚聯軍銳氣正盛，漢軍難與爭鋒，決定把梁交給吳、楚聯軍，任由他們攻打。梁王向漢景帝求救，景帝也命周亞夫援梁，但周亞夫給他來了個「不奉詔」，而是派騎兵截斷了吳、楚聯軍的糧道。吳、楚聯軍久攻不下，銳氣盡失，又斷糧草，被迫找漢軍主力決戰，周亞夫則深溝壁壘，養精蓄銳，一舉打敗了吳、楚聯軍。雖然平叛勝利了，但卻與梁國結怨。
周亞夫只知謀國，不知謀身，終使梁王怨恨。因此，梁王每逢入朝，經常與母親竇太后說起周亞夫，極盡中傷誣陷之能事。時間一長，假話也成真話，何況梁王所說並非假話，只是對事實的理解不合實際而已。竇太后聽信了梁王的讒毀，經常向景帝說周亞夫的壞話。
景帝前元四年（公元前153年），立長子劉榮為皇太子，但因其母栗姬逐漸失寵，景帝就想廢掉太子，另立王皇后之子劉徹為太子。在中國的封建社會，立太子是大事，因為將來國家社稷的命運在很大程度上都握在他一個人的手裡，稍一不慎，就會引起巨大的災難，況且廢長立幼一般是不允許的。周亞夫初登相位，認為太子並無過失，隨意廢立，會引起混亂。周亞夫秉性直爽，不懂勸諫藝術，對景帝「固爭之」，與景帝發生了爭執。後來景帝說廢立太子是家事，不需外人插手，周亞夫這才無奈罷休。周亞夫的勸諫不僅未能說服景帝，反而使景帝覺得他太過張狂，太蔑視皇帝，因而深為憤怒。
景帝中元三年（公元前147年），竇太后要景帝封王皇后的哥哥王信為侯。王皇后為人十分乖覺，專會討好竇太后，因而博得了竇太后的歡心，穩住了地位。至於封外戚為侯，並非沒有先例，但景帝估計周亞夫不會同意，就先去找他做工作。果然，周亞夫斷然否決，他說：「高祖皇帝曾經與諸大臣歃血盟誓：非劉氏而王，非有功而侯，天下共擊之。」周亞夫搬出劉邦的話壓人，倒還罷了，還直言不諱地說：「王信雖是皇后的哥哥，但卻並無功勞，如果把他封了侯，那就是違犯了高祖的規約。」這自然使景帝十分惱怒，只是周亞夫持之有故，言辭確鑿，無懈可擊，景帝才不便發火，只能「默然而沮」。周亞夫阻止了王信封侯，但從此加深了與景帝之間的矛盾，更得罪透了王信。梁王與王信過從甚密，又都恨極周亞夫，於是，兩人聯手，內外夾攻，一起陷害周亞夫。
這件事發生不久，匈奴部酋六人來降，景帝非常高興，並想把他們都封為列侯。其中有一人，是以前漢朝投降匈奴的將領盧綰的孫子，名叫它人。盧綰曾伺機南歸，但終不得志，終於鬱鬱而死。盧綰的兒子也曾潛行入漢，病死在漢朝。盧它人乘隙南歸，才有這六人來降。周亞夫認為不能封盧它人為侯，便對景帝說：「他的先人背棄了漢朝而投降了匈奴，現在又背叛匈奴而投降了漢朝，陛下如果封這樣的人做侯，那麼又怎麼能責備做臣子的不忠於君主呢？」這次，景帝認為「丞相之議不可用」，斷然拒絕了周亞夫的建議，封六人為侯。其實，周亞夫的話很難說對與錯，這本就是個公說公有理、婆說婆有理的事，要看具體情況而定。景帝拒絕周亞夫，倒不全是出於他的話的對與錯，多半出於這樣的心理：不能事事都聽你的，總得聽我一次。
周亞夫見景帝不從，也還知趣，就上書稱病辭官，景帝也不挽留，任他辭退。
如果事情到此了結，那也罷了，問題是周亞夫既然得罪了景帝，又有功勞威望，景帝便不會對他放心。一次，景帝專門宣召周亞夫，想「考驗」一下，看他是不是個知足的人。
一日，景帝特賜食於周亞夫。周亞夫雖已免官，尚居都中，見召即到。周亞夫趨入宮中，見景帝兀自獨坐在那裡，行了拜謁之禮，景帝跟他隨便說了幾句話，就命擺席。景帝讓周亞夫一起吃飯，周亞夫也不好推辭。只是席間並無他人，只有一君一臣，周亞夫就感到有些慌惑，等他到了席前，發現自己面前只有一隻酒杯，並無筷子，菜餚又只是一整塊大肉，無法進食。周亞夫覺得這是景帝在戲弄他，忍不住地就想發火。轉頭看見了主席官，便對他說：「請拿雙筷子來！」主席官早受了景帝的囑咐，裝聾作啞，站著不動。周亞夫正要再說，景帝忽然插話道：「這還未滿君意嗎？」周亞夫一聽，又愧又恨，被迫起座下跪，脫下帽子謝罪。景帝才說了一個「起」字，周亞夫就起身而去，再也沒有說話。
幾天過後，突然有使者到來，叫他入廷對簿。對簿就是當面質問，澄清事實，核實錯誤罪行。周亞夫一聽，就知末日已到，但還不知犯了什麼罪。等周亞夫到了廷堂，問官交給他的一封信，周亞夫閱後，全無頭緒。原來周亞夫年老，要準備葬器之類，就讓兒子去操辦。買了五百副甲盾，原是為護喪使用，又有許多朝廷使用的木料等，可能是周亞夫的兒子貪圖便宜，買了下來，他使傭工拉回家去，又未給錢，使得傭工懷恨上書誣陷。景帝見書十分惱怒，正好藉機找茬兒，派人訊問。周亞夫根本不知道這些事情，無從對答。問官還以為他倔強不服，就報告了景帝。景帝怒罵道：「我何必一定要他對答呢！」就把他交大理寺審訊。周亞夫入獄，其子驚問何故，等弄清了原委，才慌忙稟告父親。周亞夫聽了以後，什麼話也沒說，只是長歎了一口氣。
大理寺當堂審訊，問道：「你為什麼要謀反呢？」周亞夫說：「我的兒子所買的東西全系喪葬所用，怎能談得上謀反呢？」大理卿無話可說，但又知皇上欲置其於死地，必須找個借口，於是發出了石破天驚之判詞：「你就是不想在地上謀反，也想死了以後在地下謀反！」
周亞夫一聽，完全明白是怎麼回事了，欲加之罪，何患無辭？再也無話可說。被關入獄中後，他五日不食，絕食而死。一代名將竟落此下場！
【評議】
其實，周亞夫不明白的地方在於，國與君是不同的，國為公，君為私，忠君未必是愛國，愛國就更未必是忠君。在封建社會裡，雖然理論上把君、國看做一體，把國看做君的一家之產業，而實際上並非如此。如果你損害了君的一己之私慾而為國謀福利，你必定會大倒其霉。高調唱得好聽，其實也只是為了使自己的私慾合理化而已。如果真是君、國等同，那中國歷史上也就不會走馬燈般地改朝換代了。
「不反地上，亦反地下」，這在人類歷史上是絕無僅有的判詞。其實也不必奇怪，在傳統的中國，最不講理的有兩個地方，一是妓院，一是宮廷。妓院是社會的最下層，只認錢不認理，有錢就有理；宮廷是社會的最上層，誰也管不了，有權就有理。因而，妓院和宮廷又是最沒有道理的地方。妓院裡的昏天黑地，宮廷裡的黑白顛倒，實在是一模一樣的事。
不過，周亞夫死在宮廷總比死在妓院好，據說還能落個忠臣直吏的美名，倘若跑到妓院裡去維護正義，被人一拳打死，那會落個什麼名聲呢？