在荷蘭人佔領澎湖期間，中荷雙方打打談談，一直沒有結果，福建巡撫商周祚遭到撤換。1623年8月，主戰派官員南居益出任福建巡撫，他在1624年2月下旬開始籌劃進攻澎湖。因為雙方勢力差距較大，荷蘭方面提出交涉。
南居益聽從總兵俞咨皋的建議，通過許心素找到李旦出面調解。當年王直在死前的上奏中說，如赦其死罪，「倭奴不得復為跋扈」，「不戰而屈人兵者」。這樣的一幕在李旦身上實現了。對此，南居益記載說：
今鎮臣俞咨皋言：泉州人李旦，久在倭用事。旦所親許心素，今在系，誠質心素子，使心素往諭旦，立功贖罪，旦為我用，夷勢孤可圖也……而倭船果稍引去，寇盜皆鳥獸散……
台灣歷史學家曹永和記載：「在李旦的斡旋下，俞咨皋『保證』，若荷蘭人移往明朝版圖之外的台灣島，則將獲准與中國貿易，在此條件下，荷蘭人不得不在1642年8月下旬撤出澎湖。」
撤出澎湖的荷蘭人遷往台灣島，這裡成為荷蘭人新的行政中心和其在東亞海域唯一控制的貿易港。之後，鄭芝龍抵達台灣島和顏思齊會合，領船加入荷蘭人的船隊，但俞咨皋並沒有兌現他的承諾。
李旦以荷蘭談判代表身份前往中國交涉，爭取福建當局發給荷蘭人正式貿易許可證，但未果。1624年11月，李旦回到台灣島，在轉交給台灣島的荷蘭長官孫克的一封私人信函中他說：「關於貿易的事情還要上報。」荷蘭人大失所望，指責李旦是個有害的人物，但許心素在此間獲得了都督的執照和貿易代理權。
月港體制不允許外國人前往漳州貿易，荷蘭人只能以台灣島為基地，以福建商人為中介，採用預付資金、按樣加工、期貨貿易等方式開展貿易。荷蘭東印度公司事務報告多次提到，許心素等人以承包形式獨攬福建與公司的全部貿易，返還訂貨非常遲緩，有時甚至比商定的1個月或6個星期還要再拖後3個月，結果使得公司無法估計資金支付後何時能夠得到供貨，這使荷蘭東印度公司運往日本的絲綢，比原計劃減少了200~300擔。不僅如此，福建商人往往臨時提高商品價格，有些商品的購入價甚至高出一般價格的50%，造成經營成本增高。
1625年年初，李旦托荷蘭船帶了一封信給巴達維亞的蘇鳴崗，7月便染病在身，他匆忙從台灣地區返回日本治療，但病情並未好轉，8月12日在平戶去世。沒多久37歲的顏思齊也在台灣地區去世，臨終前，他召眾人告之：「不佞與公等共事二載，本期創建功業，揚中國聲名。今壯志未遂，中道夭折，公等其繼起。」
最後的海商大佬
從1604年短暫佔據澎湖開始，到1622年再次佔據澎湖，再到1624年佔據台灣地區，荷蘭人一直游離在明政府的貿易體制之外。
當葡萄牙人學會以乖巧的方式取得合法貿易地位與明政府周旋時，荷蘭人強硬有餘，耐性不足，取代了葡西商人成為與中國東南沿海走私或海盜商人互為表裡的外來商人。
漳州雙嶼的盛極而衰，是福建人李光頭、林剪以及徽州人許棟、王直等與葡萄牙人裡應外合的結果。之後，荷蘭人又與層出不窮的劉香、李魁奇、楊六、楊七等海盜集團結成這種關係，但不同的是，明末最具實力的李旦及之後的鄭芝龍海商集團都選擇了比月港更具優勢的廈門作為開展海外走私貿易的港口，廈門港逐漸取代了漳州月港，延續了漢唐時福州甘棠港、宋元時泉州後渚所承載的福建海商的歷史命脈。
崇禎皇帝上台後，福建巡撫熊文燦為對付荷蘭人和其他海盜商人，與明政府假手王直如出一轍，招撫海盜。為長遠考慮，鄭芝龍奉招歸附明政府，從此擁有了在大陸的牢固基地，免去了遭受官兵的威脅與攻擊，並集中力量對付荷蘭艦隊，將中國南海上的海盜集團一一消滅。
1640年，明政府擢升鄭芝龍為福建總兵官，署都督同知。從此，鄭芝龍集團確立了海上霸主地位，發展成為擁有3000多艘海洋貿易船隻的龐大的海上貿易集團。幾乎整個遠東水域澳門、馬尼拉、廈門、日本各港口之間所有的中國商船都懸掛著鄭氏令旗，鄭芝龍成為明朝最巔峰的亦商亦盜的海商代表。
17世紀中葉的遠東水域完全變成了由中國海商一家說了算的天下，儘管荷蘭人被稱為「全世界的海上馬車伕」，但在鄭芝龍海上集團面前，荷蘭人不得不每年向鄭芝龍商的船隊繳納12萬法郎的進貢，才可以保證荷蘭東印度公司在遠東水域的安全。
作為逆勢而起的海商，徽州人王直的雄起不過10年左右，鄭芝龍家族則達30多年。王直被招安之後卻成為刀下鬼，鄭芝龍只此一次招安經歷，但鄭芝龍這個叱吒風雲的人物，在明清交替之際，最終因為兒子鄭成功不願接受招安及其他一些辱沒感情的事情而身首兩端。不過，他的出現，讓荷蘭人放棄了壟斷中國海上貿易的野心，直至1661年被趕出台灣島。
從某種程度上來說，中國海上走私商人集團的存在，不經意的成為英國、法國、美國等國家最終用鴉片肢解中國朝貢體系之前，最後一道不可逾越的屏障。也正是因為他們的存在，使得葡萄牙、西班牙、荷蘭等國的殖民商人，在左奔右突幾十年試圖主導對中國的貿易中，終無所獲。
當清朝再度開放國門時，荷蘭、英國等東歐商人勢力已經滲透、填補和控制了後鄭氏家族時代的中國海上商人貿易航線。從此，明朝海上商人不再是海上強者，鄭氏家族成為我們觀察幾百年前的中國海商最後、最輝煌的剪影。東南沿海民間海上貿易的興盛，最終曇花一現。這種在政策不連貫和殖民者夾擊環境中成長的機會，對於中國海商來說，如果算是春天的話，也只是一個支離破碎的春天。明末的海外貿易，就是中國海商從南洋、東南亞、印度洋全面萎縮的歷史。
從這個角度講，與西歐人小規模航海事業在全世界具有不同凡響的意義不同，明朝航海事業儘管捷足先登卻最終無足輕重的原因還在於，私人海上貿易受到的阻截及王權與之的勢不兩立。
帝國央行搬到拉美礦山
月港等公私貿易港口的存在，有如神助般地讓明朝白銀確立了貨幣本位地位，這種局面創造了1550~1680年間以意大利和中國為中樞的白銀統治期和全球經濟體系（法國學者肖努語）。
一個缺銀少銅的國家選擇白銀做貨幣，竟然還持續500多年，在日本學者濱下武志看來，這很荒謬。他的結論是，在國家發行信用（寶鈔紙幣）的努力失敗之後，將貨幣出路委之於從海外白銀進口，從此徹底喪失了國家貨幣主權，這是明清兩朝敗亡的一個長期被忽視的重要原因。
與郭沫若齊名的歷史學家陶希聖早在20世紀40年代就系統地指出：「中國的閉關政策，基本動因乃是貨幣的保存。外藩進口的貨物大多是珠寶香料，中國付出的代價乃是貨幣，貨幣乃是商人資本特殊發達的社會財富最高形式，於朝貢中流失，於中國乃最不償失之事。」
在北京大學教授韓毓海看來，明清兩朝經濟最為致命的軟肋就是白銀問題。據魏德斐估計，在17世紀的前30多年中，每年流入中國的白銀總量約在25萬~26.5萬公斤。這些從美洲和日本流入中國的白銀，「等於把帝國央行從北京搬到了拉美礦山」。
在1620~1660年間，歐洲市場爆發了貿易危機，以西班牙的塞維利亞為中心的世界貿易體系遭到沉重打擊，而在衰退的貿易來臨之前，停泊在馬尼拉的中國商船每年多達41艘，到1629年時降為6艘。
艾維泗在《1635~1644年間白銀輸入中國的另一種考察》中這樣寫道：
毫無爭議的證據表明，1635年後中國與西班牙的貿易急劇下降，並不是因為中國的絲綢、瓷器和其他商品不暢銷，而是因為馬尼拉的商人得不到足夠的來自新世界的白銀來支付貨款。
一位在菲律賓的西班牙官員在1638年曾說：「最近從中國來了一小批雜貨商品，但對馬尼拉的商人來說已經是最大的安慰了。在過去的兩年裡幾乎沒有貨船來過。墨西哥運來的白銀很少，這又使得他們擔心今年中國人又不會來進行貿易。」
幾年後，西班牙國王菲利普四世評價這段時期內西班牙在菲律賓的經濟形勢時說：「必須注意到，自從貿易僅靠賒欠進行後，馬尼拉人所熟悉的貿易中有3/4被中國商人控制了。在1636~1637年，運到墨西哥阿卡普爾科的商品並沒有給菲律賓人帶來錢財，這些商品都是中國商人賒賣出去的，而在馬尼拉的西班牙商人和官員又不能滿足中國商人這些要求。因為這個原因，中國人已經不再來進行貿易了，他們已經損失了，不願意再損失更多。」
從1630~1640年，或者說在1636年左右，亞當·斯密也發現，「美洲銀礦的發現對降低白銀價值的效果似乎已經完結。白銀價值相對於穀物價值的降低，從來沒有達到過這種地步」。
這一現象也出現在明朝。到明崇禎年間，金銀比價與歐洲拉平，達到了1︰13。不僅如此，由於國際絲綢貿易萎縮，浙江北部的湖州等絲綢產地迅速衰落。1626~1640年，罕見的自然災害席捲中國大地，嚴重的乾旱和洪澇接踵而至。接連不斷的饑荒，伴隨著蝗災與天花，導致人口大量死亡。有的學者提出，從1585~1645年，中國人口可能減少了40%。
這一切又導致通脹危機和銀賤物貴，與以往比較，同樣數量的小麥和勞務必須支付更多的白銀才能取得。在這個過程中，明朝猶如患上慢性哮喘，白銀就是那個氧氣罐，一旦離開它，哮喘症狀就會出現。總之，這是一個讓明政府有氣無力的病灶，偏偏這一病灶又遭遇「連陰雨」。
無論是在國內還是國外，白銀的生產和流通量都在縮減，而此時正值長江下游地區高度商品化時期，市場急需更多白銀以對付通貨膨脹。1635年，一位英商的船停靠在澳門。這位英商注意到，他所遇到的中國人獲取白銀的急切程度已經「成為他們生命的一部分」，並對他們「獲取白銀的那種無止境的慾望」表示難以置信」。
但來自國際市場的壞消息一個接著一個：1634年後，菲利普四世採取措施限制船隻從阿卡普爾科出口。1639年8月，兩艘從阿卡普爾科駛往馬尼拉的船在途中失事沉沒，損失慘重。三個月後，西班牙和中國幾年來政治經濟間的緊張關係終於在菲律賓發展成公開的武力對抗。從1638年11月到1640年3月，據說武裝精良的西班牙人在全島屠殺了20000名中國人，毫無疑問這也導致了1640年和1641年馬尼拉貿易的嚴重瓦解。
無獨有偶，1640年，日本斷絕與葡萄牙租住的澳門的所有貿易往來；1641年，馬六甲落入荷蘭人之手，葡萄牙佔領的果阿與澳門間的聯繫也被切斷。中國的白銀進口量驟然跌落。
16世紀80年代，地方每年向太倉納銀，白銀儲備通常能保持在600萬兩。1618年遼東戰爭發生之時，除東御府儲銀還有300多萬兩，太倉儲銀只剩下12萬兩。5個月後，明政府議決，除貴州外，全國畝加征田賦三厘五毫，後又加征三厘五毫。1620年，再增二厘。三年內先後三次增賦，合計九厘，共得銀520萬兩。這宗以「遼餉」名目加征的田賦，被明政府固定下來，成為常賦，之後加征的還有「剿餉」、「練餉」，合稱「三餉」。對於這段歷史，有御史稱，「一年而括二千萬以輸京師，又括京師二千萬以輸邊」，是亙古未有之事。
到了崇禎年間，則是內外庫俱空，不得不依靠一宗又一宗的加派，明朝最終走到了終點。對此，魏斐德寫道：
1644年明朝的滅亡和清朝的勃興，是中國歷史上所有改朝換代事件中最富戲劇性的一幕。雖然明朝皇帝於北京皇宮後的煤山自殺僅6個星期後，清軍便佔領了紫禁城，但明清兩朝的嬗替，決非一次突如其來的事變。