萬曆二十一年（1593）李贄認識了在當時文學上反對復古主義的公安三袁兄弟袁宗道、袁宏道、袁中道。次年，袁宏道（字中郎）又來麻城訪李贄，二人並同至武昌。袁宗道對李贄極為推崇：「翁明年正七十，學道諸友，共舉一帛為賀。蓋翁年歲愈久，造詣轉玄，此可賀者一。多在世一日，多為世作一日津梁，此可賀〔者〕二。」（白蘇齋類集卷一六——李宏甫）
萬曆二十五年（1597），李贄應巡撫梅國楨之請往山西大同，著《孫子參同》，修訂《藏書》。梅國楨是麻城人，也是與李贄甚相契合的友人之一。
萬曆二十六年（1598）李贄七十二歲，春天仍在北京，次年春天與同在北京的焦竑共往南京，並將自己的零星著作匯成《老人行》，並再度研究《易》，撰寫《易因》，最後編訂其巨著《藏書》。《藏書》共68卷，系紀傳體史論，論述戰國至元亡時歷史人物約800人，對歷史人物作出了不與傳統見解苟合的評價，旨在反對儒學。如他讚揚秦始皇是「千古一帝」，武則天是「政由己出，明察善斷」的「聖後」。
萬曆二十八年（1600），在山東濟寧編成《陽明先生道學抄》、《陽明先生年譜》。萬曆二十五年（1597）至二十八年（1600），到山西、通州、濟寧、南京遊歷。在濟寧、南京曾兩次與利瑪竇見面，討論教義。二十八年回到麻城。同年冬天，湖廣僉事馮應京以「維護風化」為名，指使歹徒燒燬龍湖芝佛院，又毀壞他預為藏骨的墓塔。李贄被迫避寓麻城東北商城縣黃檗山中。二十九年，罷官御史馬經綸聞訊將李贄接到通州，住蓮花寺。
萬曆三十年（1602）二月，遺言身後白布蓋屍，土坑埋葬，似從回教葬儀。同年禮部給事中張問達秉承首輔沈一貫的旨意上奏神宗，攻訐李贄。最終以「敢倡亂道，惑世誣民」的罪名在通州逮捕李贄，並焚燬他的著作。李贄入獄後，「明日，大金吾置訊。侍者掖而入，臥於階上。金吾曰：『若何以妄著書？』公曰：『罪人著書甚多，具在，於聖教有益無損！』大金吾笑其倔強，獄意無所置詞，大略止回籍耳。」聽說朝廷要押解他回福建原籍，他感慨地說：「我年七十有六，死以歸為？」又說：「衰病老朽，死得甚奇，真得死所矣。如何不死？」三月十五日，呼侍者剃髮，奪其剃刀割喉，氣不絕者兩日，三月十六日（公歷5月7日）子時氣絕，享年76歲。東廠錦衣衛寫給皇帝的報告，稱李贄「不食而死」。死後，由馬經綸收葬於北京通州北門外馬寺莊迎福寺側。
李贄一生著述頗豐，主要有：《李氏藏書》《藏書》六十八卷。《李氏續藏書》《續藏書》二十七卷。《史綱評要》三十六卷。《李氏焚書》《焚書》六卷。《李氏續焚書》《續焚書》五卷。《初譚集》《初潭集》十二卷、三十卷。《卓吾老子三教妙述》（又稱《言善篇》）四集。《李卓吾遺書》十二種二十三卷（包括《道古錄》二卷、《心經提綱》一卷、《觀音問》一卷、《老子解》一卷、《莊子解》二卷、《孔子參同》三卷、《墨子批選》二卷、《因果錄》三卷、《淨土訣》一卷、《闇然錄最》四卷、《三教品》一卷、《永慶答問》一卷）。《李氏文集》十八卷。《李氏叢書》《易因》二卷。《李氏六書》六卷（包括《歷朝藏書》一卷、《皇明藏書》一卷、《焚書書答》一卷、《焚書雜述》一卷、《叢書匯》一卷、《說書》一卷）。《陽明先生道學鈔》八卷。《龍溪王先生文錄鈔》九卷。
《枕中十書》六卷（包括《精騎錄》、《篔窗筆記》、《賢奕賢》、《文字禪》、《異史》、《博識》、《尊重口》、《養生醍醐》、《理談》、《吟壇千秋訣》）。《批評忠義水滸傳》100卷、100回（另《批判忠義水滸傳全傳》121回）。《批點西廂真本》二卷、《批評紅拂記》二冊、《批評幽閨記》二卷、《批評洗紗記》二卷，《評選三異人集》二十四卷（包括《方正學文集》十一卷、《傳狀》一卷、《於節暗奏疏》四卷、《文集》一卷、《詩集》一卷、《文集》一卷、《自著年譜》一卷、《傳狀》一卷）。《讀升庵集》二十卷、《世說新語補》二十卷、《四書評》《坡仙集》十六卷、《九正易因》二卷、《李氏說書》八卷、《姑妄編》七卷、《李溫陵集》二十卷、《禪談》一卷、《龍湖閒話》一卷、《文字禪》四卷、《左德機緣》三卷、《李氏因果錄》三卷、《業報案》二卷。
他曾評點過的《水滸傳》、《西廂記》、《浣紗記》等，仍是至今流行的版本。
著名文章：《童心說》、《答以女人學道為見短書》等。
「七十老翁何所求」——李贄之死萬曆三十年（1602）閏二月乙卯這一天，在大官僚沈一貫指使和都察院左都御史溫純夥同下，著名的東林黨人、都察院禮科給事中張問達給萬曆皇帝上了一道專門彈劾李贄的奏疏。在奏疏中，張問達使用了大量聳人聽聞的謠言和污蔑不實之詞，必欲將李贄置於死地而後快。奏疏原文如下：
「李贄壯歲為官，晚年削髮，近又刻《藏書》、《焚書》、《卓吾大德》等書，流行海內，惑亂人心。以呂不韋、李園為智謀，以李斯為才力，以馮道為吏隱，以卓文君為善擇佳偶，以秦始皇為千古一帝，以孔子之是非為不足據。狂誕悖戾，不可不毀。
尤可恨者，寄居麻城，肆行不簡，與無良輩游庵院挾妓女，白晝同浴，勾引士人妻女、入魔講法，至有攜衾枕而宿者，一境如狂。又作《觀音問》一書，所謂觀音者，皆士人妻女也。後生小子，喜其猖狂放肆，相率煽惑。至於明劫人財，強摟人婦，同於禽獸而不之恤。
近來縉紳大夫，亦有誦咒念佛，奉憎膜拜，手持數珠，以為律戒，室懸妙像，以為歸依，不知遵孔子家法，而溺意於禪教沙門者，往往出矣。
近聞贄且移至通州，通州距都下四十里，倘一入都門，招致盤惑，又為麻城之續。望敕禮部，檄行通州地方官，將李贄解發原籍治罪。仍檄行兩畿及各布政司將贄刊行諸書，並搜簡其家未刻者，盡行燒燬，毋令貽禍後生，世道幸甚。」
這份具有煽動力的上疏，前面列舉李贄言論都有事實根據。至於「尤可恨者」一句以下，則是張問達使用「羅織」方法，把一些單獨看來不成其為罪狀的過失貫穿一氣，使人覺得頭頭是道。萬曆皇帝對於「挾妓」之類的行為未置可否，但對於李贄離經叛道的思想言論則是絕對不能容忍的。因此，他決定以「敢倡亂道」的罪名將李贄逮捕治罪：
「李贄敢倡亂道，惑世誣民，便令廠衛五城嚴拿治罪。其書籍已刻未刻，令所在官司，盡搜燒燬，不許存留。如有黨徒，曲庇私藏，該科道及各有司，訪奏治罪。」
皇帝的軍隊立即出動，奔赴北通州（今北京通縣），從馬經綸家中將臥病在床的李贄帶走，關進監獄。
馬經綸即上《與當道書》為李贄辯解，但無效。
對李贄的審訊是嚴格按照萬曆皇帝的意圖進行的，只要他交待其「敢倡亂道」的思想言論問題。李贄對此作了簡短的申辯：「罪人著書多有，具在，於聖教有益無損。」
從各種有關的文字記載來看，李贄在監獄裡沒有受到太多折磨，照樣地讀書寫字。
奉旨審問李贄的大金吾笑這個老頭子太倔強，不復再審，建議皇帝不必判處重刑，只需要遞解回籍了事。根據成例，這種處罰實際上就是假釋，犯人應當終身受到地方官的監視。但不知何故，萬曆皇帝對此遲遲不作批復。而李贄在此之前好幾年就為自己選擇了「榮死詔獄」的最後歸宿。
李贄晚年不歸故鄉，長期寓居在外。其妻黃氏死時，囑婿只作單壙，以示不歸。入獄後，李贄聽說朝廷要押解他回原籍福建，感慨地說：「我年七十有六，死耳，何以歸為？」又說：「衰病老朽，死得甚奇，真得死所矣。如何不死？」
三月十五，李贄在獄中留偈：「志士不忘在溝壑，烈士不忘喪其元。我今不死更何待？願早一命歸黃泉。」呼侍者剃髮，遂奪剃刀自割其喉，血流遍地，尚未斷氣，氣不絕者兩日。
侍者看到李贄鮮血淋漓，還和他作了一次簡單的對話。問：「和尚痛否？」李贄已不能出聲，以指沾血在侍者掌心寫字作了回答：「不痛。」侍者又問：「和尚何自割？」李贄又用手指寫了王維的一句詩以解釋他的死因：「七十老翁何所求！」
三月十六日（公歷5月7日）夜子時，李贄氣絕，年76歲。
東廠錦衣衛寫給皇帝的報告，則稱李贄「不食而死」。
遺言倘一旦死，急擇城外高阜，向南開作一坑，長一丈，闊五尺，深至六尺即止。既如是深，如是闊，如是長矣，然復就中復掘二尺五寸深土，長不過六尺有半，闊不過二尺五寸，以安予魄……未入坑時，且閣我魄於板上，用余在身衣服即止，不可換新衣等，使我體魄不安……即安了體魄，上加二三十根椽子橫閣其上……使可望而知其為卓吾子之魄也。周圍栽以樹木，墓前立一石碑，題曰：「李卓吾先生之墓。」
魂歸李贄逝後，馬經綸不避嫌疑，為李贄治喪，遵照李贄生前遺囑，將其遺體安葬在通州北門外馬寺莊迎福寺側（今西海子公園），汪本鈳撰寫碑記，焦竑題書墓碑「李卓吾先生墓」。碑陰《李卓吾碑記》和《吊李卓吾先生墓二首》則是好友詹軫光於萬曆四十年（1612）所撰，詩中有云：「燕趙古來多慷慨」、「俠骨不防燕市死」，表達對李贄的崇敬和深切悼念。
萬曆三十八年（1610），李贄的學生汪可受，以及梅掌科、蘇侍御捐資為李樹碑，汪並作墓碑記。1954年，中央衛生部在該處建醫院，通州市人民政府遷墓於通州城北牛作坊（原名大悲林村），安葬屍骨，重建碑樓，墓作為重點文物加以保護。