喬布斯後來推測，自己之所以會得癌症，是因為1997年辛苦工作了一整年，同時管理著蘋果公司和皮克斯。由於兩頭奔忙，他患上了腎結石和其他疾病，到家後會虛脫得說不出話來。「癌症可能就是那個時候開始生長的，因為當時我的免疫系統非常弱。」他說道。
並沒有證據表明疲勞和免疫系統薄弱會導致癌症。不過，喬布斯的腎臟問題間接讓醫生發現了癌症。2003年10月，喬布斯偶然碰到了自己的泌尿科醫生，她讓喬布斯作一下腎臟和輸尿管的CAT掃瞄；他之前一次CAT掃瞄檢查還是在5年前。這一次的掃瞄顯示腎臟沒有問題，但卻發現胰臟有一層陰影。於是，她叫喬布斯安排一次胰腺檢查，但他並未聽從。一如既往，喬布斯會刻意忽視自己不想處理的事情，但是醫生堅持一定要作檢查。「史蒂夫，這很重要，」幾天後她對喬布斯說，「你需要檢查一下。」
她的語氣十分迫切，喬布斯不得不聽從。他一大早就去了醫院，在研究過掃瞄結果後，醫生們告訴了他一個壞消息，他的胰臟上有個腫瘤。其中一位醫生甚至建議他盡快安排好後事，換言之，就是說喬布斯只有幾個月的壽命了。當天晚上，醫生們將內窺鏡從喬布斯喉嚨放入腸內，以便將一根探針深入他的胰臟，從而獲取一些腫瘤細胞，進行活組織切片檢查。鮑威爾回憶說，醫生檢查完後高興得哭了。因為那是胰島細胞或是胰腺神經內分泌腫瘤，很少見，但生長較慢，因而更容易成功治癒。喬布斯很幸運，能及早發現這一腫瘤，這也算是定期腎臟檢查的意外發現，這樣，醫生就能夠在腫瘤大面積擴散前進行手術切除。
拉裡·布裡連特是喬布斯第一批電話通知的人之一，兩人當年在印度靜修時相識。「你還相信上帝嗎？」喬布斯問他。布裡連特說相信，然後兩人開始討論印度大師尼姆·卡羅裡·巴巴曾教給他們的通向上帝的幾條路徑。布裡連特詢問喬布斯有什麼不妥，喬布斯回答說：「我得了癌症。」
亞瑟·萊文森當時是蘋果公司董事會成員，他正在主持自己的基因泰克公司的董事會會議，電話響了，屏幕顯示是喬布斯打來的。會議休息時間剛到，他就趕忙打給了喬布斯，得知了腫瘤的消息。萊文森有癌症生物學背景，基因泰克公司研製癌症治療藥物，於是萊文森成了喬布斯的顧問。英特爾公司的安迪·格魯夫也一樣，他成功對抗了前列腺癌。喬布斯在那個週日聯繫了格魯夫，他立刻驅車前往喬布斯家，一待就是兩小時。
令朋友和妻子感到害怕的是，喬布斯不願進行腫瘤切除手術，而手術是唯一可行的治療方法。那之後幾年過去，喬布斯對我說，「我當時真的不想讓他們把我的身體切開，因此我努力尋找其他可行的方法。」言語中略帶一絲遺憾。具體來說，他找的方法就是實行嚴格的素食，攝入大量新鮮胡蘿蔔和果汁。除此之外，他還進行針刺療法，嘗試各種草藥療法，有時也會採用在互聯網上或在美國各地尋醫問藥獲得的療法，甚至還請過靈媒。有一陣子，他受到一位在加利福尼亞州南部開設自然療法診所的醫生影響，這個醫生主張使用有機藥草，果蔬汁斷食，經常洗腸、水療，並發洩自己所有的負面情緒。
「最大的問題在於他還沒準備好要開刀，」鮑威爾回憶說，「很難強迫一個人這樣做。」但她還是嘗試了。她對喬布斯說，「身體是為精神而存在。」喬布斯的朋友也多次勸他接受手術和化療。「有一次，他告訴我他嘗試通過吃些雜七雜八的草根進行治療，我說你瘋了吧。」格魯夫回憶道。萊文森說，自己「每天懇求」喬布斯進行手術治療，卻發現「挫敗感非常強烈，因為自己沒法兒說服他」。這種分歧甚至差點兒讓兩人友誼破裂。「癌症不是這麼治的，」當喬布斯談論自己的飲食療法時，萊文森堅持說道，「不動手術，想依靠這些有毒的化學物質來除掉腫瘤，根本不可能。」飲食醫生迪恩·奧尼什（DeanOmish）是使用替代療法和營養療法的先驅，在一次陪喬布斯長時間散步時，甚至他也堅持認為傳統的手術治療有時是正確的選擇。「你真的需要動手術。」奧尼什對喬布斯說。
自2003年10月腫瘤確診以來，喬布斯頑固地堅持了9個月。這部分是因為其現實扭曲力場的不良影響。「我覺得，史蒂夫強烈渴望世界按照自己所設想的那樣運行，」萊文森推測道。「有時這是行不通的，現實是無情的。」另一部分原因則在於，喬布斯有著可怕的意志，能夠完全忽略自己不想處理的事情。這給他帶來了許多重大突破，但也可能造成適得其反的效果。「他能夠忽略自己不想面對的東西，」他的妻子解釋說，「他天生就是這樣。」無論是與家庭和婚姻有關的個人問題，還是涉及工程或業務的專業問題，或是癌症和健康問題，喬布斯有時乾脆就置之不理。
喬布斯認為自己能把事情變成所希望的樣子——他妻子稱這為「異想天開」——以前，他也的確能夠如願以償，然而他的癌症卻是個例外。鮑威爾發動了喬布斯所有親近的人，包括他的妹妹莫娜·辛普森，想要讓他回心轉意。最終，2004年7月，CAT掃瞄結果顯示腫瘤已長大並可能擴散。這令他不得不面對現實。
2004年7月31日，週六，喬布斯在斯坦福大學醫學中心接受了外科手術。他所進行的並非是完整的「惠普爾手術」——切除大部分胃和腸道，及全部胰臟。醫生們考慮過實施完整的手術，但最終決定不採用如此徹底的做法，而只是切除了喬布斯的部分胰臟。
手術後第二天，喬布斯在醫院病房用PowerBook連接到AirPortExpress無線基站，給公司員工發送了一封郵件，宣告自己完成了手術。他安慰員工們，自己所患的胰腺癌類型「在每年確診的各種胰腺癌病例中只佔1%，如果發現得及時（我就是），可通過手術切除治癒」。他表示自己不需要化療或放療，並計劃於9月復工。「在離開的這段時間，我已讓蒂姆·庫克負責蘋果公司的日常運營，因此我們不應該亂了陣腳，」他寫道，「我敢肯定，8月份，我會經常聯繫你們中的一些人，並期待在9月見到你們。」
手術帶來的一個影響對喬布斯來說很成問題，原因在於他近乎強迫的飲食習慣，以及從十幾歲起就一直堅持的節食和禁食的怪異實踐。胰臟會分泌出一種酶，讓胃消化食物並吸收營養，部分胰臟被切除後，人體就難以獲得足夠的蛋白質。因此，患者應該多餐，並保持營養豐富的飲食，食用各種肉類、魚類蛋白質，以及全脂牛奶。但喬布斯從來沒有這樣做過，也永遠不會這樣做。
他在醫院住了兩周後，掙扎著進行力量恢復。「我記得回來以後，坐在那個搖椅上，」他邊說邊指著客廳裡的那張搖椅，「我沒有力氣走路。休養了一個星期後，我才能在街區走動。我強迫自己走到幾個街區之外的花園，然後再走到更遠的地方，不出6個月，我的精力基本都恢復了。」
不幸的是，癌細胞擴散了。在手術中，醫生們發現肝臟上有三處轉移。如果不是拖了9個月才手術，醫生們也許可以在癌細胞擴散前就把整個腫瘤切除，雖然這也不一定。喬布斯開始接受化療，這進一步加劇了他在飲食上面臨的挑戰。