明代中樞六部初置於洪武元年，各部設尚書、侍郎、郎中，員外郎、主事等官，隸中書省統轄，分理國家諸事，其職至重。《昭代典則》說：
洪武元年（公元1368年）八月丁丑，始置吏、戶、禮、兵、刑、工六部，設尚書、侍郎、郎中、員外郎、主事，仍隸中書省。帝（太祖）召六部尚書入見奉天殿，諭曰：「朕肇基江左，軍務方殷，官制未備。今以卿等分任六部。國家之事，總之者中書，分理者六部，至為要職。凡諸政務，宜悉心經理，或有乖違，患及天下，不可不慎。
洪武五年（公元1372年）定六部具體職掌，並於歲終進行考績，分其優劣，以行黜陟。六部官員相對穩定，不得輕易調動，凡有勞績者，則在本部升用。自洪武十三年（公元1380年）罷中書省後，即升六部品秩：尚書為正二品（建文中曾一度提為正一品，永樂時復舊），侍郎正三品，郎中正五品，員外郎從五品，主事正六品。
六部尚書、侍郎都是堂官，由皇帝直接領導，其中吏部尤為重要，因為官吏的除授都必須經過吏部。明朝的首任吏部尚書為滕毅，樊魯璞、汪河分任左、右侍郎。洪武六年（公元1373年），吏部分三個屬部，即總部，司勳部，考功部；十三年（公元1380年），增司封。二十二年（公元1389年）改總部為選部。二十九年（公元1396年），改定文選、驗封、稽勳、考功四個清吏司。每司設郎中、員外郎、主事各一人。
首任戶部尚書為楊思義。劉誠、杭琪分任左、右侍郎。洪武六年（公元1373年），戶部分設五科，即一科、二科、三科、四科、總科。每科設郎中、員外郎各2人，主事5人。十三年（公元1380年），分四個屬部，即總部、度支部、金部、倉部。洪武二十二年（公元1389年），改總部為民部，次年，又分四部為河南、北平、山東、山西、陝西、浙江、江西、湖廣、廣東、廣西、四川、福建十二部，每部仍分民、度、金、倉四科。二十九年（公元1396年），改十二部為十二清吏司，各設郎中1人，員外郎1人，主事2人。永樂元年（公元1403年），改北平司為北京司。永樂十八年（公元1420年）。廢北京司，設雲南、貴州、交阯三個清吏司，宣德十年（公元1435年），罷交阯司，定為十三司。戶部十三司，自明孝宗弘治以來，以公署不大，只留郎中1人治事。員外郎、主事只能在授官之日出席而已，實際都只掛名。郎中一人無法管事，只好委任基層吏胥，以致弊端百出。至神宗萬歷時，王國光任戶部尚書，始令每司吏員盡入署治事，司中職業才得修舉。戶部另有一些直轄機構，如寶鈔提舉司、印鈔局、廣盈庫、軍儲倉等。
禮部首任尚書為錢用壬、侍郎為世家寶。洪武六年（公元1373年）分四屬部，即總部、祠部、膳部、主客部。洪武十三年（公元1380年），定每屬部設郎中、員外郎、主事各1人。二十二年（公元1389年），改總部為儀部。二十九年（公元1396年），改為儀制、祠祭、精膳、主客四個清吏司，另轄鑄印局，局設大使1人，副使2人。
兵部的首任尚書為陳亮，侍郎為朱珍。洪武六年，分三個屬部，即總部、駕部、職方部。洪武十三年再增庫部，二十二年改總部為司馬部。二十九年改為武選、職方、車駕、武庫四司。每司設郎中、員外郎各1人，主事2人。另轄會同館，大通關等機構，各設大使和副使。
刑部的首任尚書為周楨，侍郎為盛元輔，張仁。明太祖即位初期，用法太嚴，周楨任尚書時，始定律令，使吏士有法循守。洪武六年（公元1373年），刑部分為四個屬部，即總部、比部、都官部、司門部。八年（公元1375年），增設四科，分屬於四部。部設郎中、員外郎各1人。總部、比部主事各4人，都官，司門主事各2人。洪武二十二年（公元1389年），改總部為憲部，二十三年，分四部為河南、北平、山東、山西、陝西、浙江、江西、湖廣、廣東、廣西、四川，福建十二部。二十九年（公元1396年）改為十二清吏司，設郎中、員外郎各1人，主事2人，永樂十八年（公元1420年）除北平司，增置雲南、貴州、交阯三司。宣德十年（公元1435年）革交阯司，遂定為十三個清吏司。
工部的首任尚書為單安仁，侍郎為張允文和楊翼。洪武六年，分四個屬部，即總部、虞部、水部、屯田部。八年增立四科。十三年，以屯田部為屯部。二十二年，改總部為營部。二十九年，定為營繕、虞衡、都水、屯田四個清吏司。設郎中、員外郎、立事各1人，另轄寶源局、軍器局等。