公元220年10月，曹丕讓他的親信聯名上書，勸漢獻帝讓位給魏王。做了魏王東漢王朝才正式結束。
大臣們認為既然漢獻帝已經下位，劉備是漢家皇室後代，理應接替皇位。於是公元221年，漢中王正式在成都即皇位，就是漢昭烈帝。
劉備即位之後，第一件要緊的事就是進攻東吳，報東吳佔領荊州，關羽被殺的仇。
劉備心急火燎，出兵沒幾個月，就攻佔了東吳的土地五六百里地。他從秭歸出發，急於向東繼續進軍。他要隨軍官員黃權守住江北，防備魏兵；自己率主力沿著長江南岸，翻山越嶺一直進軍到了猇亭。
蜀軍從巫縣到彝陵（今湖北宜昌東）沿路紮下了幾十個大營，又用樹木編成柵欄，把大營連成一片，前前後後長達七百里地。劉備以為這樣好比布下天羅地網，只等東吳人來攻，就能把他們消滅。但是陸遜一直按兵不動，雙方相持了半年。
一天，陸遜突然召集將士們，宣佈要向蜀軍進攻。陸遜對將士們說：「劉備剛來的時候，士氣旺盛，我們是不能輕易取勝的。現在，他們在這兒呆了這多日子，一直佔不到便宜，兵士們已經很疲勞了。我們要打勝仗，是時候了。」
當天晚上，陸遜命令將士每人各帶一束茅草和火種，預先埋伏在南岸的密林裡，到了三更，東吳四員大將率領幾萬兵士，衝近蜀營，用茅草點起火把，在蜀營的木柵欄邊放起火來。那天晚上，風刮得很大，蜀軍的營寨都是連在一起的，點著了一個營，附近的營也就一起延燒起來。一下子就攻破了劉備的四十多個大營。
等到劉備發現火起，已經無法抵抗。在蜀兵將士的保護下，劉備總算衝出了火網，逃上了馬鞍山。劉備兵士死傷的不計其數。一直戰鬥到夜裡，劉備才帶著殘兵敗將，突圍逃走。最後逃到了白帝城（在今四川奉節縣白帝山上）。
這一場大戰，蜀軍幾乎全軍覆沒，船隻、器械和軍用物資，全部被吳軍繳獲。歷史上把這場戰爭稱作「猇亭之戰」，也叫「彝陵之戰」。