明太祖洪武年間的一個元霄燈節之夜，明太祖朱元璋與謀士劉伯溫微服私訪京城的燈會，在一家大商號門前，綵燈高懸，上面貼著很多燈謎，圖文並茂，引來無數人圍觀猜射。朱元璋也湊過去看熱鬧，偶然注意到一則有趣的圖畫迷面，圖上畫著一婦人，觸目的是一雙天然大足，懷抱一個大西瓜，眉開眼笑，模樣十分滑稽。朱元璋不解其意，於是問博學多才的劉伯溫：「此謎何意？」劉伯溫沉吟片刻答道：「此為『淮西大腳婦人，也！」朱元津仍不知「淮西大腳女人」指誰，繼續追問，劉伯溫則詭笑著說：「可回宮問皇后娘娘。」
當晚回宮後，朱元津急不可待地向他的馬皇后提起此事，馬皇后訕然一笑，說：「妾乃淮西人氏，且為天足，此謎謎底想必就是妾了。」朱元津一聽大怒，心想：「小小街民竟敢制謎嘲諷堂堂天後，豈有此理！」於是傳旨捕拿制謎者。馬皇后見狀，大度地勸解道：「佳節吉日，與民同樂，又有何妨？何況妾本是天足，說又何錯？不必小題大作，貽笑大方！」此事方才作罷。
區區一件小事，足以見馬皇后的仁慈與大度，可為何一個母儀天下的皇后，卻沒依古制裹成「寸金蓮」，留著一雙天然大足呢？只因為這個馬皇后出身微賤，原本是一個孤女，年輕時正值戰火連天，無暇顧及纏足之事，便成了一個罕見的大足皇后。
馬皇后的故鄉是淮西宿州新豐裡，馬家原本也是富甲一方的大戶，母親鄭氏生下她這個獨生女兒後不久就病逝了，父親生性豪爽，仗義疏財，結交了許多生死兄弟，為替一位朋友討回公道而出手殺死了一個當地的豪紳，自己為了避仇只好逃亡異鄉，臨行前，把未滿週歲的女兒托付給好友郭子興撫養。
郭子興也是一方義士，受朋友之托自然不敢怠慢，與妻子張氏把馬姑娘視為己出，精心地撫養她長大。稍大時，郭子興親自教馬姑娘讀書寫字，張氏則授以針線女工，馬姑娘也聰慧過人，無論學什麼，稍一指點，便能精通無遺。及笄之年的馬姑娘，出落得一副好模樣，面貌端莊，神情秀逸，一舉一動都透露出大家風範，郭子興夫婦十分鍾愛。一個相面先生曾對郭子興說：「此女天相，不可等閒視之！」郭子興將信將疑，而在為馬姑娘挑選女婿時不由地十分謹慎。尋尋覓覓，始終沒找到中意的人選。正在這時，因朝廷黑暗，各地義軍蜂起，天下大亂，素有大志，又頗具一定聲望的郭子興，也於元順帝至正十二年初春，在境州聚眾起義，反對元朝廷。起事之初，事多如麻，馬姑娘的婚事也就暫時擱置下來了。
郭子興起兵不久，年方二十五歲的朱元璋投奔到他的旗下，任「十夫長」。朱元璋作戰十分勇猛，而且頗有智略，數次出戰，都立下了大功，深受郭子興的賞識。一次打了個大勝仗之後，郭子興設酒宴犒勞眾將士，高級將領的席位設在郭子興的帥帳中，朱元璋官職雖低，但因功高也被特請在其中。這次盛會，除慶功外，郭子興夫婦在暗中還有一個目的，那就是趁此機會，在將領中間為馬姑娘擇一乘龍快婿。
酒宴開始後，郭夫人張氏拉著馬姑娘躲在幕帳後暗暗觀察。這時帳中的各位將領都酒興正酣，神彩飛揚，划拳喝令，觥盤交錯，臉上滿溢著勝利後的喜悅。馬姑娘面含羞澀地將目光—一掃過，最後落在最外一席的一個年輕軍官身上，他身材魁梧，面容黑粗，雙眼深陷，臉長嘴闊，長相雖嫌粗陋，但眉目軒昂，英氣逼人；這時獨有他不隨眾人笑嚷，端著酒杯安坐如塔，略顯沉思狀，也正是因為這一點，所以才吸引了馬姑娘的眼光。馬姑娘向養母張氏表明了自己的選擇，張氏也是個有眼光的女人，她早聽丈夫說起過這位年輕軍官的事跡，也深覺這人將來必有騰達之日，因此對養女的選擇讚賞不已。而這位年輕軍官正是朱元璋。
如此以來，由郭子興夫婦作主，馬姑娘的婚姻大事就定了下來，擇了一吉日，為兩位年輕人在軍營中舉辦了熱熱鬧鬧的婚禮，從此，在軍中剛剛嶄露頭角的朱元璋與元帥郭子興以翁婿相稱，羨煞了不少英雄豪傑。
朱元璋當初在郭子興軍中屢屢建功獲賞時，就曾惹得一些追隨郭子興起兵的親信人物眼紅，現在他又成了元帥的乘龍快婿，更令他們平生妒火，於是總想尋機會拆他的台。
這時國內群雄並起，很多支起義的隊伍都漸漸壯大開來，影響較大的有張士誠和陳友諒部；這樣，義軍作戰的形勢變得錯綜複雜了，不但要對付元朝廷，而且還要提防義軍之間的吞噬。在這種情形之下，朱元璋對戰機、戰略產生了一些與郭子興不同的意見，他生性直率，又仗著與郭子興有親密的翁婿關係，所以常常直陳自己的觀點，這不免引起性情剛愎的郭子興產生一些不快。那些平日裡嫉妒朱元璋的郭子興親信乘機大進讒言，說朱元璋如何驕恣，如何專擅，一定是懷有異心，圖謀不軌，請郭帥小心防範！郭子興心起微瀾。
這一天，郭子興召集高級將領商議下一步的軍事行動，眾部將對郭帥的主張唯唯諾諾，連連稱是；唯有朱元璋發生了異議，他毫無顧忌地懇談自己的看法，使郭子興甚覺反感，令他放棄自己的意見，朱元璋卻據理力爭，堅決不肯退讓，最後翁婿兩人竟大聲爭執起來。郭子興大感臉上無光，一怒之下下令將朱元璋幽禁起來思過。
本來郭子興幽禁朱元璋是為了發洩一時之怒，也不曾想致他於死地，畢竟他還是一名得力的幹將，又是自己的女婿。可郭子興手下那批別有用心的親信，卻瞞著郭子興，暗中下令看守人員斷絕了朱元璋的飲食供給，把無法與外界取得聯繫的朱元璋暗暗推向死亡。
朱元璋的妻子馬氏見丈夫無端被幽禁後，心中十分焦慮，她想方設法接近關押丈夫的別室，終於發現只要穿過一小片野墳地，就能靠近那間房子的後窗，而那後面是看守人員沒有注意到的，這樣，朱元璋斷食的事情自然被馬氏知道了。可那時糧食供應相當緊張，每人每天都只配給一定量的食品，即使元帥的女兒馬氏也不例外；馬氏又不敢告訴別人自己發現了那條通向別室的通道，於是，她每次吃飯時都佯裝身體不適，把食物要到臥室中。其實，她每次都只吃上幾口，然後把大部分省下來，待到傍晚時，一個人壯著膽子穿過那片墳地，把一天來省下的食物偷偷從別室的後窗上遞給丈夫，得以勉強維持了朱元璋的生命。
可從馬氏嘴中省下來的這點食物，畢竟填不飽朱元璋的肚子，為了能使丈夫吃飽，端莊高雅的馬氏只好使出下策——到廚房行竊。這天，她看準了廚房中的饃饃剛蒸熟，廚子又離開了廚房，便悄悄地溜進去，掀開籠蓋，也顧不得燙手，抓起幾個熱氣騰騰的饃饃，連忙揣進懷裡。不料剛一跑出廚房，就與養母張氏撞了個滿懷，張氏見她神色慌張，不免大起疑心，關切地問道：「女兒何故如此慌張？」馬氏以為自己的行為已被發現，頓時羞紅了臉，兩行淚也忍不住地淌下來，垂首站在養母面前，半天不說話。張氏見她似有難言之隱，就把她帶到自己房中，仔細尋問，馬氏忍不住滿腔的委屈，伏地大哭，然後把事情一五一十地稟明了養母。張氏聽了大感震驚，不由地也陪她落了不少淚，等到解開衣襟掏出藏在懷裡的饃饃時，發現馬氏的乳頭已被熱氣燙得又紅又腫。
張氏當即就對郭子興說明了情況，並替朱元璋說情。郭子興聽說自己的親信竟敢背著自己干如此勾當，心中大為惱怒，馬上下令放出朱元璋並恢復其原職，而把那幾個玩弄陰謀的人又關進了別室。
元順帝至正十五年，朱元璋投到郭子興門下還不滿三年時間，卻因屢立戰功，不斷地得到提拔榮升，已成為郭子興的副帥，總管兵符，節制諸將，建立起很高的威望。不久，郭子興病死，朱元璋順理成章地頂替其位，成了義軍元帥，繼續抗元興漢的大業。
第二年，朱元璋率軍攻克了重鎮集慶，將之改名應天府，自立為吳王，馬氏也隨之成了吳王妃。當時吳王除對抗元軍外，還與自稱漢帝的陳友諒互相爭奪地盤，戰事頻繁，無安寧之日。馬氏王妃為了助丈夫一臂之力，親自帶領將士的妻女為部隊製衣做鞋，使得前方士氣大振，不久，朱元璋就擊敗了陳友諒。
朱元璋一鼓作氣，率軍南征北戰，掃平了其他起義軍，又回過頭攻下了不堪一擊的元都，恢復了漢族的天下，統一了中國。朱元璋定都應天府，也就是現在的南京，建立明朝，自己成了開國皇帝明太祖。水漲般高，同時馬氏被冊立為皇后。
攻下元都北京後，朱元璋的部下搜羅來元宮中大批的珍寶玩物，運到應天府，晉獻給明太祖。明太祖想自己從一個不名一文的窮小子開始，十多年時間就成了富擁天下的皇帝，眼下又擁有如此眾多的寶物，自是喜不勝收，忙叫來馬皇后一同玩賞。誰知馬皇后見了，卻不屑一顧地說：「元朝就是因為有了這些而不能保住國家，陛下不是自有寶物，要這些做什麼呢？」明太祖聞言一怔，喃喃道：「朕知皇后說的是以賢士為寶物啊！」馬皇后見皇夫醒悟，忙拜賀道：「陛下有此寶物可得天下，臣妾恭賀陛下！妾與陛下起於貧賤，今貴為帝后，最怕生出驕縱奢侈，危亡起於細微，願陛下以賢士為寶物！」此後，性情自負而多疑的明太祖，之所以在打下江山後還能任用賢臣，不能不說與馬皇后的勸導有關。
馬皇后不但勸皇夫以賢德治國，自己也以賢德勤治後宮，用自己的一言一行，倡導後宮嬪妃節儉仁慈的風尚。馬皇后喜讀古代史書，也常用古訓來教導別人，她認為宋代多賢後，因此命女史官摘錄她們的言行家法，用來傳示後宮眾嬪妃，有人感慨道：「宋代的皇后也太過於仁厚了！」馬皇后正色道：「過於仁厚，不比刻薄好麼？」眾人無話可說。
明太祖的衣履飲食，馬皇后都親自料理省視，而她自己則布衣淡食，極其儉樸，衣服穿破了也捨不得丟棄，常要補好再穿，雖然位居極貴，但她決不忘記貧賤時和戰爭年代養成的好習慣。對妃嬪宮人的子女，她卻一點也不小器，都派給了豐厚的生活待遇；對宮中下人她也關心備致，常送些衣物食品，以示體恤；每逢文武官員夫人入朝，她都不忘了送些禮品，並與她們寒暄交談，就像對待家人。這樣一來，宮廷內外的人對馬皇后都十分尊敬。明太祖也盛讚她道：「賢後可與當年唐太宗的長孫皇后相比，毫不遜色！」馬皇后回答說：「妾聞夫婦相保易，君臣相保難，陛下不忘同貧賤的妾身，願也勿忘同艱難的群臣。妾只求無愧於心，哪裡敢與賢德的長孫皇后相比呀！」她不但自己謙和崇賢，而且時時不忘提醒大功告成的皇夫，真不愧為一個精心佐夫治國的好皇后。
馬皇后深知忠臣賢士對朝廷的重要性，因而十分注意以一個女性的細心來關心他們。每日早朝議事，若事情較多就常常要延續至晌午，這時奏事官吏按慣例就在殿廷上用午餐。一天，馬皇后命宦官取來奏事官吏午餐的菜餚品嚐，她覺得味道欠佳，隨即向明太祖建議：「人主奉宜薄，而養賢宜厚，否則怎能籠絡賢德之士！」明太祖深以為然，就下令管理膳食的光祿寺卿改善官員們工作午餐的品質。雖是一樁小事，卻使官員們十分感激馬皇后對他們的重視和關心，當然也就更加盡力於朝廷。
一次，明太祖巡視太學回官後，馬皇后關切地問：「太學有多少生徒？」太祖說有數千。馬皇后又問道：「人才可謂眾多，可他們有朝延供給食用，而他們的妻子兒女誰來供養呢？」大學生是朝廷培養的一批有才之士，他們在太學中學習期間，一應生活用度均由朝廷供給，但沒有另外的俸銀，他們的家人由誰供養，這問題過去倒是沒有哪個朝廷顧及過。經由馬皇后一提起，也引起了明太祖的重視，於是詔令特設「紅板倉」，貯積糧食，賜給文學生家屬，太學生從此無後顧之憂，一心治學，成為日後的棟樑之材。
馬皇后不但有賢德，而且有才能，她廣讀經史，學問淵博，太祖所有的札記，都由她親自執筆記下。每當太祖有所感慨和言論，她都仔細地記錄下來，無論事態如何複雜，均能排布得條理分明，毫無疏漏之處。
明太祖為了報答馬皇后的美德與佐治之功，數次提議賜予皇后族人以高官厚祿，馬皇后總是堅決謝絕，她說：「外戚干政，易亂朝綱，官職恩賜外家，實非遵法！」因此，明代外戚雖然也享受高爵厚賜，但一般不授以高職，嚴禁干預政事，這規矩就是馬皇后訂下來的。
鑒於漢、唐兩代的禍亂，多由宦官參政而引起，善於以史為鏡的馬皇后特別在這方面給明太祖出了主意。因此，明朝廷嚴格規定，內臣不得兼任外臣文武官職，不得著外臣冠服，不得與外廷諸司有文書往來，並在宮門前豎下鐵牌，上寫著：「內臣不得干預政事，犯者斬！」如此一來，杜絕了宦官亂政之弊。
明太祖朱元璋起於貧賤，生世坎坷，因而，表面上雖然睿智英明，豁達神武，但骨子裡卻藏著猜忌和苛刻。幸而身旁有一個仁慈寬厚的馬皇后，常常遇事勸諫，減少了不少刑戮，挽救了無數的無辜受疑者，赦免大學士宋謙就是一個典型。
宋謙是元末明初的著明文人學士，明代開國時的許多典章制度、禮樂刑政文典都是出自他的手筆，被明太祖尊稱為「開國文臣之首」。他曾經輔佐明太祖十九年，於洪武十年，也就是他六十八歲時告者還鄉，回到青蘿山中隱居。
三年以後，朝中大臣胡惟庸因圖謀不軌被誅，宋謙的孫子宋慎因與胡惟庸關係密切而受株連被殺，宋謙因曾經教授胡惟庸經書也遭到明太祖的懷疑，七十二歲高齡的他被逮捕押到京城，命在旦夕。馬皇后聞訊後，向太祖進言道：「宋先生曾經講學宮中，一字為師，終身不移。民家為子延師，尚以禮全終始，何況天子呢？況且他隱居青蘿山中，還能有什麼施展？」太祖自負地說：「這個你不知道，此老兒不甘寂寞，雖隱居青蘿山，但四方前去求教者絡繹不絕，受業者遍及天下，倘有異志，如何得了！」他拒絕了馬皇后的說情，馬皇后沉默不語。
第二天，馬皇后侍奉太祖午膳，擺出的全是素食，不見酒肉，太祖問是何故，馬皇后垂淚答稱：「妾為宋先生作福事啊！」明太祖不由得側然心動，於是赦令宋廉不死，而流放茂州。
馬皇后的仁慈不但保護了重臣，同時也蔭及了平民百姓。吳興有一巨富叫沈萬三，據說他家有一個奇妙的「聚寶盆」，能呼金喚銀，因而家中金銀堆積如山，沈萬三性情豪爽浮躁，很喜歡顯示自家的財力。在明朝開國之初修築京城城牆時，他主動要求替朝廷分擔一半的工程，因當時朝廷財力不足，就批准了他的請求。誰知，沈萬三仗著財物富足，又調用方便，竟然比朝廷組織的工程還先完成，使得明太祖深感臉上無光。
明太祖正想找借口懲治一下沈萬三的時候，好大喜功的沈萬三又申請犒勞皇家軍隊，明太祖聞言大怒，叱道：「何等匹夫，意想犒賞天子之軍，居心不正，實為亂民，誅！」
馬皇后卻認為，雖然沈萬三性過狂妄，但不至於獲死罪，於是進諫道：「妾聞國法是用來誅殺不守法的人，並不是用來懲罰國君不賞識的人。沈萬三雖然狂妄，卻未犯法，不當誅之。」明太祖覺得言語有理，也就沒有誅殺沈萬三，只是利用他的財力，派他去戍守雲南邊區。
據說浦江有一個鄭謙，家族和睦，十代同堂，名傳道還，當地人都稱他家是「義門」，郡守也表彰他們家族的融洽和樂，賜予一塊「天下第一家」的匾額。明祖聽說此事後，頗感興趣，特意把鄭謙召到京城相見，問他家中人口共有多少，鄭謙回答說：「一千有餘。」明太祖讚歎說：「一千多人同居共食，同心合力，世所罕有，確實是天下第一家啊！」於是賜給了他豐厚的禮品讓他回去。
馬皇后在屏後聽了他們的對話，心有不安，連忙傳話給明太祖：「陛下當初一人舉事，尚得天下；鄭謙家千餘人，倘若舉事，不是太容易了嗎！」明太祖不免為之一驚，急命中官再召鄭謙，問他道：「你治理家族，也有什麼方法可循麼？」鄭謙回答說；「沒有別的，只是不聽妻子的話罷了。」明太祖聽了釋然一笑，不再追究，安心地放他回家了。這一次，明太祖雖然沒有完全接受馬皇后的意見，卻又恰恰表現出他對馬裡後的重視，他認為自己之所以成功，離不開妻子的輔佐，既然鄭謙從不聽從妻子的話，便認定他成不了大氣候。
洪武十五年八月，歷盡磨難，也殫盡心力的馬皇后染上了重病，試治無效後，她堅持不肯再服藥，明太祖苦苦勸求，她則說：「生死有命，我病已不治，服藥何用！」躺在病榻上，她念念不忘地反覆叮囑皇夫：「願陛下求賢納諫，慎終如始，子孫宜賢，臣民得所！」然後，又把諸位王子公主叫到身邊來，囑咐說：「生長富貴之中，當知蠶桑耕作之不易，當為天地惜物，且為生民惜福！」走到了生命的最後一刻，她仍然不忘以她的賢德影響著她的丈夫和子女，為著國家操心不已。不久，馬皇后憤然長逝，享年五十一歲，匆匆走完了她從孤女到母儀天下的滄桑一生。
明太祖失去了同甘共苦的結髮妻子，也失去了他得力的助手，悲痛之情，無以言表。為了永遠追念可敬可愛的馬皇后，明太祖竟然決定不再立後。後宮宮人也十分感念馬皇后的賢德，特地作了一首歌來紀念這位賢淑仁慈的皇后，歌詞是這樣的：
我後聖慈，化行家邦；
撫我育我，懷德難忘。
懷德難忘，於萬斯年；
毖彼泉下，悠悠蒼天。