明穆宗在位的時候，大學士張居正因為才能出眾，得到穆宗的信任。公元１５７２年，穆宗死去，太子朱翊鈞即位，就是明神宗。穆宗遺命張居正等三個大臣輔政。
明神宗即位後不久，張居正成了首輔。張居正根據穆宗的囑托，真的像老師教學生一樣，輔導年才十歲的明神宗。他編了一本有圖有文的歷史故事書，叫做《帝鑒圖說》，每天給神宗講解。神宗看到這本書很高興，興致勃勃地聽張居正講解。有一次，張居正講完漢文帝在細柳勞軍的故事，就說：「陛下應當注意武備。現在太平日子長了，武備越來越鬆弛，不能不及時注意啊！」
明神宗連忙點頭稱是。
又有一次，張居正講完宋仁宗不喜歡用珠玉裝飾的故事。明神宗就說：「對呀，做君王的應該把賢臣當作寶貝，珠玉有什麼用呢？」
張居正見十歲的孩子能說出這樣的話，很高興地說：「賢明的君主重視糧食，輕視珠玉。因為百姓靠糧食生活，珠玉這類東西餓了不能充飢，冷了不能御寒啊。」
張居正對神宗教育十分嚴格，神宗把張居正當作嚴師看待，既尊敬，又懼怕。再加上太后和宦官馮保的支持，朝政大事幾乎全部由張居正作主。
張居正是明朝的一個能幹的政治家，他掌握實權以後，就大刀闊斧地在軍事、政治、經濟幾方面著實作了一番整頓。
那個時候，沿海的倭寇雖然已經解決，但北方的韃靼貴族還不時侵入內地，成為明王朝的很大威脅。張居正把抗倭名將戚繼光調到北方，鎮守薊州（在今河北北部），戚繼光從山海關到居庸關的長城上修築了三千多座堡壘。戚家軍號令嚴明，武器精良，多次擊敗韃靼的進攻。韃靼首領俺答表示願意和好，要求通商。張居正奏明朝廷，封俺答為順義王，一面和韃靼通商往來，一面在邊境練兵屯田，加強防備。以後二三十年明朝和韃靼之間就長期沒有發生戰爭。北方各族人民的生活也安定多了。
當時，黃河年久失修，河水常常氾濫，大批農田被淹，影響農業和運輸。張居正任命專治水利的潘季馴督修黃河水利工程。潘季馴修築堤防，堵塞決口，使黃河不再氾濫，運輸通暢，農業生產得到恢復和發展。
原來，由於朝政腐敗，大地主兼併土地，逃避稅收，一些豪強地主越來越富，國庫卻越來越窮。張居正下令丈量土地，經過清查，查出了一批被皇親國戚、豪強地主隱瞞的土地，這一來，使一些豪強地主受到了抑制，國家的收入也增加了。
在丈量土地之後，張居正又把當時各種名目的賦稅和勞役合併起來，折合銀兩徵收，稱為「一條鞭法」。經過這種稅收改革，防止了一些官吏的營私舞弊，增加了國家的收入，也多少減輕一點農民的負擔。
張居正花了十年努力，進行了大膽的改革，使十分腐敗的明朝政治有了轉機。國家的糧倉存糧充足，足夠支用十年。但是這些改革自然觸犯了一些豪門貴族的利益。他們表面不得不服從，背地裡對張居正恨之入骨。
在張居正執政的第五年，他的年老的父親死在江陵老家，按照封建的禮法，他必須離職守孝三年。但是張居正怕他一離開，正在進行的改革受到影響。在明神宗和一些大臣的挽留下，他讓他兒子奔喪，自己留在京城任職。這一來，就有不少人抓住張居正父死不奔喪的事，大做文章，紛紛向明神宗上書彈劾，有人甚至在大街揭貼告白攻擊張居正，鬧得滿城風雨。後來，明神宗不得不下令，再反對張居正留任的一律處死，攻擊才平息下來。
張居正的權實在太集中了，明神宗漸漸長大起來，反而閒得沒事幹，就有一批親近的太監在內宮用各種辦法給他取樂。有一次，神宗喝醉了酒，無緣無故把兩個小太監打得半死。這件事讓太后知道了，馬上把明神宗找來，狠狠地責備一頓，還叫左右拿《漢書-霍光傳》叫神宗讀。西漢霍光輔政的時候，不是有個昌邑王劉賀即位後，被太后和霍光廢掉皇位嗎？現在的張居正的地位就像當年的霍光一樣，神宗想到這裡，嚇得渾身哆嗦，跪在太后面前求饒。
後來，張居正作主，把一些引誘神宗胡鬧的太監全部趕走，太后還讓張居正代神宗起草了罪己詔（皇帝責備自己的詔書）。這件事雖然過去了，但是明神宗對張居正，已經從懼怕發展到懷恨了。
公元１５８２年，張居正病死。明神宗親自執政。原來對張居正不滿的大臣紛紛攻擊張居正專橫跋扈。第二年明神宗竟把張居正的官爵全部撤掉：後來還派人查抄了張居正的家。張家子孫十幾人，被關在屋子裡活活餓死。大兒子被拷打後自殺。張居正的改革措施，當然也遭到破壞，剛剛有一點轉機的明朝政治又走了下坡路。