在劉福通紅巾軍轉戰北方的時候，濠州郭子興紅巾軍正在壯大起來。
郭子興本來是定遠（今安徽定遠）地方一個財主，因為出身低微，經常受地方官吏的敲搾勒索，心裡氣忿不過，加入了白蓮會。他拿出家裡的錢財，擺酒殺牛，結交江湖好漢，只等一有機會，就殺死那批貪官污吏，出口惡氣。
公元１３５２年，也就是劉福通起義的第二年，郭子興看見時機成熟，就和四個朋友一起，帶著幾千個年輕人，趁著黑夜，打進濠州城，殺了州官，把濠州城佔領了，宣佈起義。郭子興和他的四個好友都自稱元帥。
元王朝派大將徹裡不花帶兵圍攻濠州。徹裡不花害怕紅巾軍，不敢攻城，在老遠的地方紮下營壘，卻派兵士在城外捉了一些百姓，當作俘虜向上級冒功請賞。城外的老百姓遭到迫害，過不了日子，紛紛逃到城裡投奔郭子興。郭子興的隊伍越來越壯大。
有一天晚上，濠州的紅巾軍正在城門邊巡邏。忽然城外來了一個青年和尚，說要投奔紅巾軍。守門的紅巾軍兵士懷疑他是元軍派來刺探軍情的奸細，一面把他捆綁起來，一面派人報告郭子興。
郭子興一聽，心想也許來的真是投奔他的好漢，親自騎馬到城門口去察看，只見那個被捆綁起來的和尚，雖然衣服穿得破破爛爛，卻長得身材魁梧，濃眉大眼。郭子興一看，心裡十分喜歡，馬上命令兵士鬆了綁，把和尚帶回元帥府。
那個投奔郭子興的青年和尚，名叫朱元璋。他父親是濠州鍾離（今安徽鳳陽東）一個貧苦農民。朱元璋十七歲那年，淮北地方鬧了一場嚴重的旱災和蝗災，接著又蔓延了瘟疫。朱元璋的父親、母親和大哥接連傳染上了疫病，嚥了氣。剩下朱元璋和他的二哥，連買口棺材的錢也沒有，虧得鄰居同情他們，幫助他們把父母埋葬了。
朱元璋失去了父母親，生活沒有著落。鄰居給他出了個主意，要他到附近的皇覺寺當小和尚，混口飯吃。這樣，朱元璋就出了家。那種寺院裡的小和尚，其實是給人使喚的傭人。朱元璋每天伺候師父、師兄，起早摸黑，掃地，上香，敲鐘，做飯，日子過得挺苦。
但是，那個日子裡要在皇覺寺混口飯吃也不容易。原來，皇覺寺是靠收租米過日子的，這年災情嚴重，皇覺寺收不到租米。朱元璋在寺裡呆了才五十天，眼看要斷糧了。師父、師兄們一個個離開寺院到外面化緣去，朱元璋也被打發出門，帶著小木魚和缽頭到淮西一帶流浪討飯。過了三年，濠州的災情稍微緩和了一點，他才又回到皇覺寺。
又過了一年，紅巾軍起義爆發了，朱元璋在寺裡不斷聽到外面傳來的消息，一會兒是劉福通佔領了穎州，一會兒是芝麻李佔領了徐州。到了年底，又聽到濠州也被紅巾軍佔領了。朱元璋早就聽到彌勒佛要下凡救世的傳說；現在又聽到紅巾軍到處起兵，元兵節節敗退，心裡想，窮人出頭的日子到了，就離開皇覺寺，到濠州來投奔郭子興。
郭子興跟朱元璋一談話，發覺他口齒伶俐，十分賞識，馬上叫他脫下和尚的袈裟，換上兵士服裝，把他留在身邊當個親兵長。
朱元璋參加起義軍以後，馬上表現出他的才能。他打仗勇敢，又有計謀。郭子興把他當作心腹看待，出去打仗，總要先跟他商量。在起義兵士中，朱元璋的聲望漸漸提高了。
郭子興有個好朋友姓馬，在郭子興起兵那年病死。馬公臨死的時候，把他的孤女托給郭子興照顧。郭子興把女孩帶回家裡，交給妻子張夫人撫養，把她當作自己的親生女兒一樣。郭子興一直想給她選個好女婿，這一回，見朱元璋是個人才，就跟張夫人商量，要把馬公的女兒嫁給朱元璋，張夫人一聽也十分贊成。這樣，皇覺寺的小和尚就做了郭元帥的女婿，地位也不同了。在起義軍中，大家都稱他「朱公子」。
濠州的紅巾軍裡，連郭子興在內，共有五個元帥。五個人平起平坐，不分高低，誰也管不了誰。除郭子興外，另外四個元帥都有點江湖氣，不講紀律。郭子興漸漸看不慣他們，他們也嫌著郭子興。日子一久，矛盾越來越深，四個人就合在一起，排擠郭子興。有一次，郭子興差點被他們害死，虧得朱元璋得到消息，把郭子興救了出來。
朱元璋發現起義軍的幾個將帥胸襟狹窄，在他們手下幹事，成不了什麼氣候，就回到老家，招兵買馬。他少年時候的夥伴徐達、湯和，聽說朱元璋做了紅巾軍的將領，都來投奔，不到十天，就招募了七百人，後來，又襲擊元軍，招降了一批元軍。
朱元璋得了大批生力軍，整頓紀律，加緊訓練，把手下的軍隊訓練成一支戰鬥力很強的隊伍，聲勢大振。
定遠有個文人李善長，是個很有計謀的人，也來找朱元璋。朱元璋知道他很有學問，就留他在起義軍裡當謀士。有一次，朱元璋問李善長說：「現在全國到處都在打仗，什麼時候才能太平呢？」
李善長說：「秦朝末年，也這樣大亂過。漢高祖是平民出身，因為他氣量大，能夠用人材，又不亂殺人，只花了五年時間，就統一天下。現在元朝政治這樣混亂，天下土崩瓦解，您何不向漢高祖學習呢？」
打那時候起，朱元璋就一心一意想學漢高祖劉邦。
朱元璋帶著自己訓練出來的隊伍，連續打下滁州、和州。小明王韓林兒在毫州稱帝那年，郭子興得病死了。小明王就封郭子興的兒子郭天敘為都元帥，朱元璋做了副元帥。
郭天敘沒有什麼指揮的經驗，加上紅巾軍中大多將士都是朱元璋的親信，朱元璋名義上是副帥，實權全掌握在他手裡。沒多久，郭天敘在攻打集慶（今江蘇南京）的時候，被叛徒殺死，朱元璋就當了名副其實的元帥。
朱元璋獨掌兵權以後，率領大軍大破元朝水軍，渡江攻打集慶，集慶五十多萬軍民投降。朱元璋進了集慶，出榜安民，把集慶改名應天府。打那時候起，朱元璋就以應天府作為根據地，向江南一帶發展。