給同治看病的御醫李德立的曾孫李鎮曾回憶他的曾祖剛到養心殿切脈，就看出同治得的是梅毒。為了慎重起見，李德立另約了外科御醫張本仁會診，一致肯定是楊梅瘡。當時李德立考慮慈禧也略懂醫學，如果對她說明病情，她若發怒，指責同治有辱九五皇位的尊嚴，必定會下令殺了皇帝，所以他們就裝作糊塗。當時宮裡流傳同治得的是天花，他們就按照天花來治。為了不引起外人的懷疑，他們用的都是「益陰清解飲」、「益腎清毒飲」之類的滋陰化毒類藥物。如果按照梅毒來治，用劑加重，慈禧必定會出面干預的。現在見到的治療同治的檔案，都是天花病的脈案和處方，原因也就在此。
也有人認為當時的御醫誤將梅毒當作天花治，結果用藥不當。有一個叫唐魯孫的人抗日戰爭時期在北京居住，結識了一位清朝的太醫張午橋。此人是光緒朝的太醫院院判，曾為同治治過病。張太醫說，同治病時，許多太醫都只說是天花，只有他所開的藥方斷定為梅毒。等到同治死後，慈禧太后才知道其他的太醫都看不出真正的病因，只有張某的診斷是正確的，因此屢加升擢。
一些專家認為，清朝官方修的史書和一些官員的筆記日記中，無不稱同治死於天花，其原因是他們為了皇帝的顏面，不得不對皇帝的死作出合理的交待。如果說當時把梅毒當作天花治，最後皇帝也送命了，這樣的消息傳到外界，豈不是天大的笑話？
第二種說法是得了疥瘡。疥瘡也就是俗稱毒瘡或疔。李慈銘《越縵堂日記》說：「同治十三年十二月酉刻，上崩。之前，皇上患癰病，頭頸和背部各有一個，都生了膿潰爛了。死前十日，皇上已多次昏到，神志不清了。」這種講法，採信的人很少。
第三種說法是得了天花而死。當時的官方典籍及其後的正史均持這種說法。而且人們在清代檔案中發現了記載同治帝脈案的《萬歲爺進藥用藥底簿》，它比較詳細地記錄了自同治十三年十月三十日下午同治帝得病，召御醫李德立等入宮請脈，直至十二月初五日夜病死，前後37天的脈案，完全可以證明同治帝是因患天花而死的。這本脈案是敬事房太監根據當時的御醫每天請脈記錄和所開的方子。譽抄匯輯成冊的。一些專家認為它是今天分析研究同治帝究竟死於何病的第一手寶貴資料。
同治帝得病是在公元1874年的10月30日下午。這天，太醫院院判李德立和御醫莊守知診斷的情況是：「系風瘟閉束，陰氣不足，不能外透之症，以致發熱頭眩，胸滿煩悶，身酸腿軟，皮膚發出疹形未透，有時氣堵作厥。」御醫的判斷十分明確，認為是感染了時行疫毒所致，所以讓同治服用益陰清解飲，實行避風調理。第二天早上，藥見效，疹形透出，已能看出其中夾雜著瘟症。這天同治帝的症狀是「咽喉乾痛，胸滿作嘔，頭眩身熱，氣顫譫言」，御醫於是用清解利咽湯調理。在御醫們兩天的精心醫治下，痘顆很快開始表發。但由於瘟熱病毒強烈，頭部、頸部的痘料發得十分稠密，而且令醫家最擔心的是，痘料顏色變得發紫。出痘時，如果痘顆出得稀疏不齊，灌漿頂平或塌陷，並呈紫色，這是逆痘的信號，很有可能有生命危險，所治的天花實際上就是如此，所以御醫記道：「症界於險。」
十一月初二日，病情惡化，同治「腰疼胸堵，懊饋作嘔」，御醫認為毒滯已熏蒸肺胃，「症勢重險」，當日服了利咽化滯湯，效果顯著，四天未見的大便有了，原來很重的症狀也多有減輕。初八日，同治「微感風涼」，本來就虛弱的體質使天花向逆險方向發展，「浸漿皮皺，似有停漿不靨之勢」，這為痘毒向人體各種器官和神經系統襲擊創造了有利的條件。從這天至十八日，同治帝每況愈下，氣血虛虧，「痘痂乾燥，抓皮見血。」
十一月十六日，同治的症狀已十分險惡「腎虛赤濁，餘毒挾濕，襲人筋絡」，使得腿痛筋攣，不能伸屈。同時，遺精、尿血也跟著來了，同治一天比一天瘦弱，神情恍惚，任憑御醫們用各種各樣的藥，已是無濟於事。十九日起，同治的病情急劇惡化。此後的十多天，是他最痛苦難忍的日子。痘毒潛入各部器官已經全面發作，痘後出現多處癰毒，並發生潰爛，腰間的潰爛幾乎像一個洞，膿血不斷地流出。全身的痘癰發出鑽心般的疼痛，面頰腫硬，口噴臭氣，胸滿脅脹，大便腥臭。這時的御醫已知道皇帝是難有生機了，只能臥以待斃。
從脈案記載來看，集中暴發的大潰爛十分劇烈、快速，到了令人驚異的地步。十九日辰時，「濕毒乘虛流聚，腰間紅腫潰破，漫流膿水」，而頭臉、胳膊、膝上都見痘癰腫痛。二十二日，腰部潰爛繼續外，其他部位的痘癰也出現潰破流膿。二十三日，臀肉左右又出現二處潰孔流汁。二十五日，令御醫最為憂心的事情發生了，腰部和臀部的潰爛蔓延到了一起，並且潰口外小內深。二十六日，潰爛加劇，流出的濃汁多達一茶碗。二十七日，「腰腎瘡口微大，漿汁未減，氣穢如昨」，御醫們試著用「外用熨洗」治療。二十八日，御醫們的努力並不見效，「腰間潰處如碗，其口在邊上，揭膏藥則汁如箭激」。這時的同治已到了神志恍惚、麻木不仁的地步，神經系統遭到了大破壞。二十九日，同治出現了牙脹面腫的情況，御醫也失去了治療的信心，所以記錄道：「正不製毒」，「症勢日進，溫補則恐陽亢，涼攻則防氣敗」，認為同治肯定沒有救了。
十二月初三日，出現了致命的走馬牙疳，同治「面頰紅腫見消，各處潰膿尚可。惟樂齦如昨，上唇連左腮頰紫黑硬腫，勢欲作膿」。初四日，「上唇腫木，腮紫黑腫硬處敷藥，屢揭傷皮不能作膿，時流血水……牙齦黑臭，勢恐口疳穿腮」。御醫們儘管仍在竭力調理，但已沒有什麼效果而言。十二月初五日，同治走完了人生的最後一天，「皇上脈息弦數無力，毒火凝結，神氣日耗」，到酉時，「六脈已絕」，「元氣脫敗」，醫生用高麗參等煎成的生脈飲到了他的嘴裡已無法下嚥了。同治駕崩，命歸黃泉了。
除脈案外，談到同治得天花比較詳細的有《翁同龢日記》。十一月初八、初九日，同治召見奕訢及翁同龢。回家後，翁同龢記述了同治的病情：「諸臣上前瞻仰，……伏見天顏溫偃臥向外，花極稠密，目光微露。」初九日，他和御前軍機大臣們更清楚地看到皇帝的頭、面上都是灌漿飽滿的痘粒，同治還舉起胳膊讓大臣看他出的痘顆十分齊足。《翁同龢日記》是私人記述當天活動的流水帳，應是十分可信無疑的。另外，將同治帝從發病至死的三十七天脈案逐日與《翁同龢日記》核對，兩者所記之病情診斷、開方用藥也基本上是一致的。而且他還把和當時的一些大臣、太監那裡聽到的內容也記了下來，十分具體生動，說的都是同治天花的發生和發展，根本沒有談到梅毒。
持這種觀點的專家認為，天花是滿族常患的一種傳染病，所以他們並不隱諱這種事實，而梅毒是一種兩性交媾後得的性傳染病，名聲不好，因此有些人就憑主觀猜測皇室是隱晦了同治的得病真相。加上梅毒和天花病症有些地方比較相像，梅毒患者一般先在外生殖器部位出現硬下疳，約二個月後全身皮膚發疹，並且和天花一樣，都有膿潰爛症相，所以野史筆記者道聽途說，認為同治皇帝淫慾過度，得梅毒是十分自然的事情。但年僅19歲的同治帝，為什麼會身患這「心腎不交、元陽氣血俱虧」的重險病症？他們推測同治帝得天花同他平時微服冶遊、縱慾過度有直接關係。看來，同治帝雖不是因性病而死，但畢竟還是與他喜好淫亂的習性有一定的關連。
還有一種說法認為同治帝是被慈禧間接害死的。有一本叫《慈禧傳信錄》的書中談到同治帝的師傅王慶祺對人說過，同治帝親政後，慈禧仍然對政事大加干涉，王慶祺就上書請同治帝專門修一個園子讓慈禧在其中頤養天年，實是要讓慈禧隔離起來，不再干涉政事，但事情為慈禧發覺，慈禧於是決定加害同治。御醫李德立的曾孫也聽其祖父說，同治帝得病後，經過李德立等眾御醫的精心治療，日見好轉。十二月初四日午飯後，孝哲皇后阿魯特氏來到東暖閣看望同治。慈禧的親信小太監一見皇后到來，馬上前去報告，說同治帝與皇后在竊竊私語。慈禧也來到東暖閣，脫去繡花高跟鞋，輕手輕腳地來到幃幔後偷聽。
一點也沒有覺察的皇后，還一個勁地向皇帝哭訴著備受慈禧刁難的痛苦。講著講著，同治帝也大有同感，勸皇后先忍耐一段時間，等到自己病好之後，皇后總有出頭日子的。聽到這裡，慈禧大受刺激，勃然大怒，立刻推幔闖入帷內，一把揪住皇后的頭髮用力猛拖，可憐的皇后一大把頭髮連同頭皮就被拉了下來。慈禧又劈面一掌，頓時皇后血流滿面，慘不忍睹。慈禧又叫幾個太監將皇后按倒在地，把枴杖遞給其中的一位，讓他死命地打皇后的屁股。同治大驚，頓時昏厥過去，從床上跌落到地上，病勢加重，從此昏迷不醒。急忙傳御醫進來把脈，但同治已牙關緊閉，滴藥不進，到第二天夜晚就去世了。照這種說法，同治雖不是慈禧直接害死的，但也是被她氣死的。
這種說法也得到了一些傳說的證實。《清宮遺聞》說同治帝死前曾與軍機大臣李鴻藻商量想立貝勒載澍為繼承人，並且口授遺詔，命令李鴻藻在病榻邊書寫。詔書很長，全文超過了一千字。但李鴻藻回家後想想很害怕，於是把這件事告訴了慈禧。慈禧聽說後，怒火中燒，於是命太醫盡斷醫藥飲食，不久，同治帝就死了。不同意這種說法的專家認為這時的同治帝病已很重，人失去知覺，脖項、手膝筋攣，怎能安排這些後事？