田貴妃是朱由檢寵幸的另一個人。田貴妃的涵養沒有周皇后那麼高，漸漸露出了驕態，與後宮嬪妃常常發生不和。周皇后堅持用後宮禮儀來約束田貴妃，維持了後宮的穩定。一年春節，田貴妃去朝見周皇后。這原本是例行禮節，但周皇后卻長時間沒有接見田貴妃，田貴妃只能在屋外等著皇后的接見，過了好久田貴妃才被允許進屋，田貴妃拜見皇后完畢，周皇后沒有任何表示。兩人一言不發，默然而對，最後田貴妃只好怏怏而去。不久，袁貴妃也來朝見皇后，周皇后熱情地接待了她，說笑不停。田貴妃知道後，既懊惱又痛恨周皇后。
不久，周皇后和朱由檢一同賞花。夫妻正高興著的時候，周皇后請求朱由檢召來田貴妃一起賞花。朱由檢聽說了周皇后和田貴妃不和，不同意讓田貴妃一起來賞花。周皇后真誠地對朱由檢說：「我和田貴妃之間的確不和，但之前我故意慢待田貴妃，是為了折一折她的傲氣，既是為她好，也是為大明江山社稷著想，我和田貴妃之間並沒有私怨。」朱由檢多疑，還是不同意召來田貴妃。最後周皇后強硬地行使了皇后的權威，自己做主派人將田貴妃接來一起賞花。田貴妃知道了周皇后對自己的愛護，見到皇后後盡棄前嫌。崇禎皇帝時期，後宮沒有出事，為朱由檢在前台施展拳腳提供了保障，周皇后功勞最大。
明朝從朱元璋時期就確立了後宮不得干涉政治的規矩，所以明朝也沒有出現干政的皇后和妃子。周皇后作為崇禎唯一的皇后，也恪守不干政的祖訓。然而周皇后對朝政畢竟有自己的想法，她對江河日下的明朝政局也有自己的期待和意見。周皇后經常間接地向丈夫朱由檢表達自己的意見，北京城即將被李自成農民軍包圍的時候，朝廷中隱約地出現了遷都江南的議論，但是文武大臣們誰都不敢承擔提議遷都的重擔。周皇后這時候委婉地對朱由檢說：「我記得我們在南方還有一個家（指的是周家祖居蘇州）。」朱由檢卻未在意，結果白白葬送了遷都時機。朱由檢和周皇后夫妻最後見面時，周皇后頓足說：「我伺候陛下已經18年了，您從不聽別人的話，所以才有今日！」
朱由檢的田貴妃也是江南人氏，來自揚州。田貴妃人長得纖細嬌美，多才多藝，很得朱由檢的喜愛。朱由檢還是信王的時候，田氏就嫁進了王府，在崇禎朝先後被封為理妃、皇貴妃。田貴妃生了永王慈炤、悼靈王慈煥、悼懷王及皇七子。除四皇子永王慈炤在北京淪陷時不知去向外，其他皇子都夭折了。可能因為遭到三個兒子的連續夭折，田貴妃因悲傷過度而病逝。田貴妃謚號是「恭淑端惠靜懷皇貴妃」，葬在昌平天壽山。田貴妃死後一年多明朝就滅亡了，田貴妃死時，明朝還有能力為她營建大規模的陵墓，結果一年多後，田貴妃的陵墓卻變成了朱由檢、周皇后和田貴妃三人的合葬墓，也就是現在北京昌平的思陵。
李自成的大順農民軍攻陷北京城時，紫禁城一片混亂。朱由檢哭著對周皇后說：「大勢去矣！」夫妻倆抱著皇太子、二皇子大聲痛哭起來。哭畢，朱由檢先派人將二位皇子護送出宮，然後令周皇后自盡。
農民軍攻入後宮的時候，有個姓魏的宮女大呼說：「我輩必遭賊污，有志者早為計。」然後跳入御河自殺。明史載，跟從魏氏一起自殺的有兩百多名宮女。還有個費氏宮人，才16歲，當時也投井自殺，結果沒死成，被農民軍撈出來。農民軍見費氏長得有幾分姿色，就來爭奪她。費氏急中生智說：「我是明朝的長公主！」農民軍這才不敢逼她，而是擁著她去見李自成。李自成找來宮中的官員察看費氏到底是不是長公主，才發現不是，就把她賞給了一個姓羅的部將。費氏就跟羅說：「我真的是貴胄之身，不能和你苟合。將軍如果真的喜歡我，就要擇吉成禮。」羅大喜，擺下酒席歡宴大醉。費氏胸懷利刃，等羅大醉後，割斷他的喉嚨，要了羅的性命。費氏說：「我是一個弱女子，能殺死一個敵將，足矣。」說完遂自刎而死。李自成聽到後大驚，命人好好安葬了費氏。
南明的知識分子和遺老遺少都將後宮諸人在明亡後的表現歸功於周皇后的治理有方。
五為明朝悲壯地謝幕
崇禎十七年（1644年），沙塵暴在北京城的大街小巷呼嘯肆虐。時人描寫道：「飛沙咫尺不見，日無光。」當時的許多官員都精通天象，以為這是不祥之兆。有官員占卜一卦，卦文上說，將有暴兵破城之災。沒幾日，鳳陽祖陵發生了地震，人們的心頭更加不安了。
正月初九，兵部收到已經稱帝的李自成派人送來的文書。李自成宣稱，如果明朝不同意對他裂土而治，讓他和崇禎帝平起平坐，農民軍就要對北京城發動總攻。
朱由檢斷然拒絕了李自成的最後通牒。從新年開始，朱由檢就心急如焚，寢食難安。他想抽調遼東軍隊救援北京，又不想放棄東北地區給清軍；他想遷都南京，但又害怕承擔喪失北方領土的罪責。所以只好坐守北京孤城了，但是怎麼守呢？朱由檢無助、憤怒、疲憊，進而暴虐胡來。一次上朝時，朱由檢向大臣們吐露了心聲：「朕非亡國之君，事事乃亡國之象，祖宗櫛風沐雨之天下，一朝失之，將何面目見於地下？朕願督師，以決一戰，即身死沙場亦所不顧，但死不瞑目。」
崇禎朝的大臣們沒比朱由檢好到什麼地方去，但也沒有壞到家，群臣也害怕承擔放棄領土的罪責，又不敢主動提出建議，瞻前顧後，坐視農民軍將北京城圍得水洩不通。農民軍對北京城完成合圍那天，「黃沙障天，忽而淒風苦雨，良久，冰雹雷電交至，人情愈加惶惑」。
朱由檢在生命的最後幾個月一直在思考，自己勤政圖治十多年，怎麼還是落入了走投無路的困境。朱由檢登基伊始的巨大成功促使混沌已久的明朝政治一時清新，臣民仰望。人們都認為出現了難得的聖主，但朱由檢的運氣實在是不好，他繼承的天下是一個危機四伏的天下。崇禎初年，西北發生特大旱災，莊稼顆粒無收，人民流離失所，餓殍遍野，陝西甚至發生了人相食的慘劇。官府非但不予救恤，還催租逼稅，籌措改革的資金，結果逼反了災民。安塞人高迎祥號稱「闖王」，最先打出了反明的旗幟。不久，張獻忠在米脂起義，響應高迎祥。高迎祥犧牲後，李自成稱為新「闖王」，聚集劉宗敏、田見秀、郝搖旗等戰將，成了明朝內部的大患。朱由檢自幼生長在深宮，不瞭解戰場排兵佈陣、殺伐攻略。他憑著中興的決心和必勝的信心，頻繁指揮戰事，就差親自披掛上陣。結果農民軍非但沒有剿滅，反而越剿越多。
屋漏偏逢連陰雨。在國內農民起義四起的同時，明朝的東北邊境外興起了更加強大的後金。後金蓬勃興起後，頻繁侵略明朝北方地區。崇禎初年，東北局勢全賴遼東巡撫袁崇煥勉力維持。崇禎三年，已建立清朝的皇太極使用一條並不高明的反間計，誣陷袁崇煥通敵，圖謀與後金滅明後平分天下。多疑性急的朱由檢不辨真假，隨即將袁崇煥逮捕下獄，凌遲處死。袁崇煥死後，東北邊防江河日下，形勢危急。1641年，明朝和後金在遼東地區展開了最後的決戰。這一年4月，清兵圍攻錦州城。明薊遼總督洪承疇率八部總兵計13萬人救援。當年夏，明軍在決戰中大敗，洪承疇率殘部退入松山。1642年2月，松山被攻陷，洪承疇降清；第二個月，錦州失陷，總兵祖大壽投降。松錦之役後，不僅明朝東北主力盡失，元氣也大傷。
朱由檢又是一陣悲天憫人。大勝後的清朝在1643年完成了權力交替，皇太極的兒子福臨即位，年號順治，睿親王多爾袞輔政。清朝上下壯志勃勃地將目光投向了中原。半年之後的1644年，李自成在西安建國稱王，建立大順國，年號永昌。同年，張獻忠在四川稱王，國號大西，年號大順。1644年2月，李自成率軍渡河北伐，取道山西，一路勢如破竹，由居庸關直逼北京。一個月後，朱由檢在北京城就聽到農民軍的炮聲了。
不恰當的皇帝和久病的王朝結合的後果現在終於顯現出來了。3月18日，農民軍對北京發起總攻。一夜之間，北京外城被攻破。19日，闖王李自成率軍從承天門進入北京城。
朱由檢對於內城已經陷落似乎將信將疑，帶領心腹太監王承恩跑到煤山（景山），四處瞭望，但見烽火燭天，確信內城陷落無疑，才返回乾清宮佈置應急善後事宜，他要在自己殉國之前，命令家屬先殉國。
朱由檢首先叫來三個最大的兒子（16歲的太子、11歲的永王、9歲的定王），叫宮女取來舊衣服，親自給他們換上，繫上衣帶。臨行前朱由檢諄諄告誡他們：「各自逃生去吧！你們往日是太子、親王，逃難出宮後，就是小民了。做小民要小心謹慎，如果遇到做官的人，年老的稱呼老爺，年輕的叫聲相公；如果遇到農夫，年老的要稱老爹，年輕的要叫老兄；你們要叫讀書人先生，叫軍人長官。好了，我要為社稷去死了，不然我沒有面目見祖宗於地下。如果你們能夠不死，長大後千萬不要忘了報父母之仇，不要忘了父親今日的告誡。」這完全是一個父親對兒子的臨終囑托。朱由檢既擔心三個兒子能否逃出皇宮，又擔心他們在深宮長大，不通人情世故，難以在亂世安身立命。朱由檢擔心自己的兒子不僅做不成皇子，連平民也做不成。
朱由檢無限感慨地注視著即將永別的兒子。終於，一生的無奈和失意都爆發了出來。朱由檢大喊道：「你們何苦生在帝王家啊！」說罷朱由檢搶先大哭起來。周邊的侍從宮人也都被這生離死別和父子真情感動，失聲痛哭。
三個兒子被送往外祖家逃命，結果剛出宮就被農民軍俘虜。朱由檢再找來周皇后，讓妻子自殺。周皇后自殺後，朱由檢又去見皇嫂懿安張皇后，也讓她自殺，張皇后隔著簾子和朱由檢拜別後自殺了。朱由檢大受刺激，召來最疼愛的15歲的長平公主，悲痛地重複道：「你為何要生在帝王家？」說完，他拔劍砍向女兒。長平公主趕緊用手臂遮擋，結果雖然沒有傷及要害，卻被砍去了一條胳膊，頓時暈厥過去。發瘋的朱由檢以為公主死了，持劍闖入後宮，手刃袁貴妃、樂安公主、昭仁公主。宮中的太監和宮女們四散逃命。最後後宮空蕩蕩的只剩下殺完至親後的朱由檢。
在大明王朝的最後時刻，朱由檢在陪侍太監王承恩的陪同下，登上煤山（現在故宮後的景山），在壽皇亭旁上吊自殺，時年35歲。王承恩也吊死在他對面。
1644年3月，統治中國276年的大明王朝結束了。農民軍發現朱由檢屍體時，只見他披髮掩面，身穿藍衣，左足赤露，右著朱靴。他死前在衣襟上寫道：「朕涼德藐躬，上干天咎，然皆諸臣誤朕。朕死無面目見祖宗，自去冠冕，以發覆面。任賊分裂，無傷百姓一人。」在這段遺書中，朱由檢還是將自己和王朝的失敗歸結為大臣們誤國誤民，沒有執行自己的政策和主張。面對祖宗基業的完結，朱由檢痛心異常，覺得沒有臉面去見列祖列宗，因此自己摘去了皇冠，用頭髮將面容覆蓋起來。最後他請求農民軍有怨氣發洩到他身上就可以了，不要傷害百姓。這個時候，朱由檢流露出了愛民之心和人性光輝。殊不知，對於執政帝王來說，缺乏治國能力，將國家弄得一團糟就是最大的不愛民。
柏楊在《中國人史綱》評價朱由檢說：「明王朝第十七任皇帝朱由檢並不是不想把國家治理好，但他沒有治理國家的能力，猶如小學生沒有寫出博士論文的能力一樣。他精力充沛，沾沾自喜於自己明智的措施，發脾氣的時候不可理喻，而且幾乎是一天二十四小時都在發脾氣。他對自己的錯誤永遠有動聽的掩飾，絕不尋求更正，卻喜歡他的部下歌頌他英明。」
清朝撰寫的《明史》評價朱由檢道：「帝承神、熹之後，慨然有為。即位之初，沈機獨斷，刈除奸逆，天下想望治平。惜乎大勢已傾，積習難挽。在廷則門戶糾紛。疆場則將驕卒惰。兵荒四告，流寇蔓延。遂至潰爛而莫可救，可謂不幸也已。」
朱由檢與周後一起由清廷用柳木棺成殮，寄於寺廟，後被農民軍葬在昌平普通墓地裡。清朝多爾袞入關後，下令以皇禮安葬朱由檢，並允許明朝遺老遺少哭臨祭奠。祭奠完後，遺老遺少們決定將朱由檢夫妻殯入田貴妃的陵墓。一計算，開掘墓道、建立碑亭，需要大約三千多兩白銀。清廷只同意從十三陵陵租中撥給1500兩，其餘由曹化淳等前明太監和明朝遺老遺少自籌。朱由檢畢竟是前朝的皇帝，清朝官府對他的葬禮並沒多放在心上。曹化淳多次上奏催促，多爾袞也數次責成有司速速完工。一直拖到1644年11月29日，開掘墓道的工作方才開始，年底，墓道修好，田妃陵墓被打開。好在陵墓裡原來安放田貴妃棺柩的陵床非常寬大，還可以放下朱由檢和周皇后的兩具棺柩。於是田貴妃的陵墓就成了安葬明朝末代皇帝的思陵。思陵是安放著一皇一後一妃，並非預定帝陵的獨特皇陵。朱由檢安葬當天，清朝「令臣民為服喪三日」。
朱由檢先是被追諡為「懷宗」，後清朝又改謚他為「莊烈帝」。以明朝正朔自居的南明各朝對朱由檢追諡各異，弘光年間謚他為「紹天繹道剛明恪儉揆文奮武敦仁懋孝烈皇帝」，廟號思宗，後改為毅宗；唐王謚為威宗，現在一般稱呼朱由檢為明思宗崇禎皇帝。