1843年，上海開埠之年，一批英國商人跟隨著他們的首任領事巴富爾來到上海。當時的外灘不過是上海縣郊外一片不起眼的荒灘。經過與上海道台宮慕久的反覆交涉，英資的8家洋行最先得以在外灘落戶，由北向南依次是：怡和洋行、和記洋行、仁記洋行、義記洋行、森和洋行、裕記洋行、李百里洋行和寶順洋行。
當怡和洋行在上海設立分行時，十三行總商伍秉鑒隨即前往開闢。由於廣東人與洋商在十三行時代結下的歷史淵源，最初的上海洋行買辦，「半皆粵人為之」。粵商也跟隨洋行一同轉移，成為第一代買辦和上海的開拓者。
也是在1843年，巴富爾「剛到上海，就立刻注意到廣州的一些人已經紛紛來到這個口岸」，他抱怨說，這些人把廣州流行的許多最壞的習慣和觀念——非常普遍地傾向於結成行幫來和外國人進行貿易——也帶了進來。
1845年11月，在洋涇濱以北、李家場以南，產生了第一塊外國人居留地，上海英租界開始設立。1848年和1849年，美租界和法租界先後設立。與此同時，1846年，美國開設旗昌洋行；1848年，法國開設利名洋行；1855年和1856年，德國開設魯麟洋行和禪臣洋行；英商的三家銀行麗如銀行（東方銀行）、麥加利銀行和匯豐銀行也先後在1848年、1857年和1865年進入上海。
1867年1月1日，太古洋行在上海營業。至此，對上海影響最大的四大洋行怡和、寶順、旗昌、太古悉數進入上海。
就連剛剛經歷過明治維新的日本商人，也在1870年到上海開設了吉隆洋行和東如洋行。葡萄牙、比利時、瑞典、挪威、英屬帕棲（即印度）等國也先後要求與中國通商貿易。由於華人不准入住租界，到1853年，租界的外國常駐人口也不過300人左右，中國人卻僅500人左右。
到19世紀50年代，廣州就已經被新生的上海所超越。上海的出口貿易額佔到全國的一半以上，成為全國對外貿易中心。1844年時，上海出口茶葉比重僅佔全國2%，廣州占98%。
6年後，上海躍升到44%，廣州陡降至23%。到19世紀50年代末，上海的進口商船已是廣州的3.5倍，上海的外貿關稅銀收入也從開埠初期的17萬兩猛升至180萬兩，躍居五口之首。
一些浙江絲商也尾隨洋行到了上海，湖州發跡最早的絲商顧福昌，就是在這時率先到達上海的。寧波鄭氏家族的鄭熙（1813~1858）在1844年來到上海，開設了錢莊，並於1848年在上海小東門方濱路創辦了鳳祥銀樓。繼外商、廣州商民、湖州絲商等率先進駐上海後，更多的江浙商人接踵而至。不過，他們多是在太平天國運動過程中倉皇背井離鄉而進入上海的。
1853年，也是太平軍定都南京轉而北上、西征和東進的第一年。在綿延十餘年的內戰烽火洗禮下，作為江南地區唯一的安全區域，上海租界非常自然地成了首選的避難所。最初的難民主要是上海周邊的男女老少，有的還牽著水牛和黃牛，之後，江、浙、粵、徽等各省紳商士庶及難民湧向租界。
1853年，蘇州人席天甫的哥哥席嘏卿來到上海，在一家錢莊做起了學徒。湖州絲商陳熙元、邱仙槎、張頌賢也在這時到達上海。
從1853年9月到1854年7月，在短短10個月裡，租界內的廣東路、福州路一帶就建起了800多幢木板房屋，這些房屋一時成為外商租賃土地上最搶眼的建築群。
當江浙人都競相往上海避難時，徽州茶商江有科父子的北上南下販茶之路，也因戰火肆意而受阻。1854年，江有科帶著兩房姨太太，走上了從廣州到歙縣的返鄉之路，同年11月他一病不起，不久便與世長辭。他的兒子江文纘繼續從事茶葉貿易，但把目標改在了上海。
中國近代史上的四大買辦也是在這個時期到達上海的。最早到達的是徐潤，1853年他15歲，他隨叔父徐榮村一塊兒來到這塊散發著開發味道的土地。徐榮村參加過首屆世博會，也是第一位參加世博會的中國商人。之後是席正甫，1857年隨長兄而來，次年唐廷樞和鄭觀應到達。
19世紀60年代初，太平軍揮師東進，殺向江南，江浙官紳士庶叢集滬上。在太平軍進軍湖州時，更有大批絲商避難上海租界，經營絲業。後被稱為南潯「四象」之首的劉鏞，在1860年6月南潯被太平軍佔領前，攜家並「盡運資裝於上海」。「四象」之一的龐家，「八牛」之一的周家，也是如此。
來自無錫的14歲的榮熙泰，經人介紹比劉家早兩個月來到了上海。他就是榮氏兄弟的父親，起初他在一家鐵器作坊裡當學徒。他的家人大多在戰爭中死去，他因到上海做工才躲過一劫。
當其他人都在逃避戰爭時，38歲的徽商胡雪巖卻抓住機會，直接介入戰爭。1861年年底，太平軍進攻杭州時，他成為給清軍購運軍火、糧米的官商。
在太平軍三次進攻上海時，有外國武裝保護的租界一時人滿為患，外商乘機大肆興建房屋，高價出租給中國人居住，轉瞬間一排排嶄新的被稱為石庫門的民居建築，如森林般崛起。2010年，石庫門作為上海世博會的形象被推向世界，這裡承載著近代上海最早的歷史。房地產成為這個新興城市，繼鴉片貿易之後，率先突出的產業。
第二次鴉片戰爭節骨眼上的1860年，上海租界人口數量增至30萬，1862年又激增至50萬，一度還曾達到70餘萬。也就是在這一年，租界的地價由1852年平均每畝不過50磅左右，炒到了每畝1萬磅白銀，漲幅高達200倍。據最保守的估計，在1860~1862年短短的兩年時間裡，至少有650萬銀元的華人資本流入租界。
當時的作家姚公鶴感慨地寫道：「上海兵事凡經三次，第一次道光時英人之役，為上海開埠之造因。第二次咸豐初劉麗川之役（小刀會——編者注），為華界人民聚居租界之造因。第三次咸豐末太平軍之役，為江浙及長江一帶人民聚居上海租界之造因。經一次兵事，則租界繁榮一次……租界一隅，平時為大商埠，亂時為極樂園。」
從19世紀60年代開始，上海迅速走向繁榮，並取代蘇州和杭州，成為江南新的中心城市和長江三角洲地區社會經濟發展的龍頭。這種取代，是現代城市對傳統城市的取代。廣州、蘇州、杭州的衰落和上海的崛起，代表了一個時代的結束和另一個時代的開始。
上海的《北華捷報》在19世紀60年代後期甚至聲稱：「（中國）對外貿易的心臟是上海，其他口岸只是血管而已。」從1865年起，上海已牢固地確立了國內外貿易的首席地位。這一年，上海承擔了對外貿易總額的63%，廣州僅佔13%。
於是，上海灘上演了一個世紀的傳奇。這裡既有茶館、戲園、園林式家園，也有鴉片館、妓院、跑馬場、賭場及西洋建築。中國歷史上的城市，還沒有哪座城市像這時的上海那樣，充滿慾望，又不失性感。這裡的不確定性以及由此發酵出的誘惑，讓這座城市具有了一種朦朧美。
這裡交織著各國口音、情報戰和商戰，這裡也誕生了中國最早的產業工人——船工、紗廠工人等。最為重要的是，這裡充滿著各種機會，讓每一人都有可能重新定位和塑造自己，以找回自我的憧憬。這裡成為各色人等的競技場，也成為夢想家和野心家的舞台。有膽有識者，在這裡用誠信和智慧收穫名利；有家有業者，在這裡繼承演繹著家業傳承的財富故事；無親無故者，如寧波人葉澄衷、無錫人祝大椿等窮小子，也在這裡通過打拼收穫了尊敬。