在「文化大革命」期間，周恩來忙於對國內外大事的操勞處理，經黨顧不上吃飯，顧不上休息，夜以繼日，日以繼夜。有一次，一位烈士子女來探望他，懇求他保重身體。在傍晚的院子裡，周恩來目光炯炯地看著這位同志，說道：
「在『文化大革命』中，我只有八個字：鞠躬盡瘁，死而後己。」
這是周恩來決意面向這場災難，為黨和國家獻身的忠誠誓言。這八個字貫穿了他的一生。
林彪自我爆炸後，在毛澤東的支持下，周恩來主持中共中央日常工作。1971年10月上旬，經周恩來提議，毛澤東同意撤銷中共中央軍委辦事組，由葉劍英主持中央軍委日常工作。毛澤東接見軍委辦公會議成員時說：「凡討論重大問題，要請總理參加。」周恩來、葉劍英、李先念等掌握了黨、政、軍大權。
周恩來等有了一定的條件，來設法盡量糾正「文化大革命」的錯誤，努力消除「文化大革命」給各個領域造成的嚴重惡果了。他們整頓和加強企業管理，平反一些冤假錯案，解放大批幹部，逐步恢復文教、科技部門的正常工作，並著手打開外交工作的新局面。
周恩來當時提的是：批判極左思潮。
周恩來在1967年就反對過極左思潮。1968年，他又提過「極左思潮一定要批判」。1970年6月，他指出：「防保守，排極左，仍是當前主要任務。」9月，他針對出版工作中存在的極左偏差，提出不能割斷歷史，不能「因人廢文」，指出「任何思想的發展都不是無根的，新社會是從舊社會脫胎出來的」，「這就叫歷史唯物主義」。到1971年3月，在國務院召開的全國出版工作座談會上，他針對存在的問題著重講了批判極左思潮的問題。他批評了「破壞紀律，無政府主義氾濫，只有自由，沒有集體，為所欲為」。他說：「自由主義是右的，但形式上是以極左出現的」。「否定一切，這也是極左思潮。」這年上半年，他已經在一些會議上強調要反對極左思潮了。
「九一三」事件後，隨著批林整風運動的深入，批判極左思潮的鬥爭開始全面展開，特別是在落實黨的經濟政策和幹部政策方面，在實際工作中產生了效果。
從1971年底開始，周恩來在一系列相繼召開的全國性專業會議上，通過批判極左思潮和無政府主義，來消除「文化大革命」對經濟方面的破壞性後果。他強調指出批判極左的重要性，並且針對由於受林彪鼓吹「突出政治」的影響而普遍存在的不敢抓生產、抓業務的傾向，在會上批評說：極左思潮就是搞「空洞的、抽像的、形而上學的東西，誇誇其談，走極端」。他強調「運動與業務不能對立」，鼓勵各級幹部理直氣壯地抓生產，抓業務。1973年，他在聽取國家計委匯報計劃工作時指出：「1969年以後，在經濟管理上瞎指揮盛行。南昌把飛機廠最好的工人下放了。景德鎮陶瓷窯也給炸了。林彪一夥一直破壞到『九一三』．影響到1973年，惡果逐步暴露出來了。應把『九大』以來林彪一夥破壞經濟計劃的情況編個材料，供大家批判。一定要批透，把破壞性後果消除掉。」他說：「國民經濟要按比例發展，但現在根本沒有比例！」「到處搞獨立經濟體系是不行的。」在周恩來的指導下，從1971年底到1973年，國務院召開一系列全國性專業會議，批判林彪一夥自立政策，自成系統，搞獨立王國，破壞黨對社會主義事業的領導，挑動資產階級派性，分裂工人階級隊伍，反對有計劃按比例地發展國民經濟，破壞黨的經濟政策，在農村強迫擴社並隊，沒收自留地，砍家庭副業，搞「一平二調」；在城鎮「割資本主義尾巴」；等等。1973年2月，國家計委根據周恩來指示精神，起草了《關於堅持統一計劃，加強經濟管理的規定》（即經濟工作十條）。這個文件拿到這年全國計劃會議討論時，除了「四人幫」把持的上海市外，其餘28個省、市、自治區都表示贊成。
當時，周恩來指出了經濟工作中有「三個突破」的嚴重問題，要著重加以解決。1972年初，他在全國計劃會議上說：職工人數突破了5000萬，工資突破了300億元，糧食銷售量突破了800億斤，這「三個突破」對國民經濟各方面帶來了一系列的問題，不注意解決就會犯錯誤。但是，這個問題在1972年還沒有切實得到解決。這年底，職工人數達到5610萬人，工資總數達到340億元，糧食銷售量達到927億斤，出現了糧食周轉困難的狀況。1973年3月，周恩來聽取國家計委匯報後，生氣地說：「確實沒有『王法』了」；「不只三個突破，貨幣發行也突破了」。「林彪一夥破壞經濟所造成的惡果這兩年表現出來了。票子發多了，到了最大警戒線。三個突破不如這一個突破。你們管財政、銀行的也不叫，要隨時提醒，這是個寒暑表嘛！」還說：「1970年基本建設大膨脹，1972年沒有抓。鑒於這個教訓，以後要全年抓。該停的停，停得不合適的再建。」他還講了要貫徹執行按勞分配的原則，批評了干多干少一個樣、幹好干壞一個樣、會幹不會幹一個樣、干與不干一個樣等平均主義傾向。
國務院採取了堅決的措施：首先，控制基建規模的擴大，減少基建投資，同時壓縮基建佔用民工人數，增加農業財政撥款和支農工業投資，1973年比上年增加19％。第二，加強勞動工資的集中統一管理，重申勞動工資大權在中央。1972年6月9日，國務院發出關於加強工資基金管理工作的通知，規定凡未經批准超計劃招收職工和違反國家政策和規定增加工資的，銀行有權拒絕支付。第三，積極解決糧食購銷差額問題。1972年11月24日，國務院向中共中央寫了糧食問題的報告，並轉報了商業部的報告，內容是發展糧食生產、整頓糧食統銷工作、控制職工人數和吃商品糧人數等。中共中央在12月10日批轉了這兩個報告，要各地執行。
經過1972，1973年的努力，「突破」的問題得到了解決。
在反對極左的同時，周恩來在整頓企業管理，落實農村政策，重視教育和科研工作，發展對外經濟等方面，都做了不少工作。1972年2月5日，周恩來指出，現在我們的企業管理亂得很，要整頓。這是首次提出整頓的主張。據此，全國計劃會議起草了文件，提出企業要恢復和健全同位責任制等七項制度，要抓產量、品種、質量等七項指標。對這個文件，經周恩來主持討論定稿後，建議由國務院提請中共中央批轉下發。但由於張春橋作梗，沒有能發下去。在實際工作中，周恩來把工業產品的質量問題，放在議事日程上來加以解決。1971年12月16日，他對援外飛機的質量不合格問題作了批示，和葉劍英一起抓軍用飛機質量問題。他提到高度來指出：質量問題是路線問題。1972年1月，鑒於汽車生產質量下降，他請余秋裡抓這個問題。4、5月間又連續抓了出口罐頭、襯衣、照相機和部分日用工業品的質量問題。這些，都推動了許多企業恢復和加強質量管理，促進了企業管理的整頓。10至11月間，國務院批准國家計委、財政部、農林部召開加強經濟核算、扭轉企業虧損的會議，解決林彪一夥鼓吹「政治可以衝擊一切」所造成的經濟工作混亂狀況，明確提出政治工作要結合經濟工作一道去做。
農村方面，也注意糾正一些「左」的政策。1971年12月26日，中共中央作出關於農村人民公社分配問題的指示，針對當時農村在極左思潮影響下，普遍存在分配不兌現，勞動計酬上的平均主義等嚴重挫傷農民生產積極性的狀況，要求各地不要硬搬照套大寨的管理辦法，堅持各盡所能、按勞分配的原則，強調農業要全面發展，不能把多種經營當作資本主義去批判，規定了有利於集體增產個人增收、減輕農民負擔和使分配兌現的一些具體政策，以促進農業生產的發展。
周恩來還努力恢復文教科技部門的正常工作。他說：「否定一切，不一分為二，這是極左思潮，不是毛澤東思想」。「那些把書都燒了的，還不是受極左思潮的影響？」「極左思潮不肅清，破壞藝術質量的提高。」1972年7月1日，他會見美籍華人物理學家楊振寧時，對於楊振寧提出的我國應加強基礎理論學習和研究的建議，表示贊同。不久，他對北京大學校長周培源說：要把北大理科辦好，提高基礎理論水平，這是我給你的任務，有什麼障礙就要掃除，有什麼釘子就要拔掉。9月，他寫信給張文裕、朱光亞，強調科學院必須把基礎科學和理論研究抓起來；同時，又要把理論研究和科學實踐結合起來，這件事不能再遲了。10月，他針對當時正常升學制度已被「文革」破壞的情況提出，有發展前途的青年，「中學畢業後，不需要專門勞動兩年，可以直接上大學」。這是「文化大革命」以來對教育提出的富有膽識的主張，是後來恢復我國大學招生制度的先聲。他還在恢復出版事業，加強氣象工作，重視外語教學，學習文化科學知識等方面，都提出了重要的意見。他多次批評姚文元分管的新華社的工作，提議把新華社的原負責人、老幹部朱穆之從干校調回來，參與領導，得到毛澤東的同意。
在對外經濟方面，周恩來努力為改善和發展對外經濟交流和對外貿易創造條件。1973年1月，經毛澤東、周恩來批准，我國從日本、美國、聯邦德國、法國、意大利、荷蘭、瑞士等國進口了一批技術先進的成套設備和單機，其中包括13套大化肥、四套大化纖、三套石油化工、一個烷基苯廠、43套綜合采煤機組、三個大電站、武鋼1．7米軋機，以及透平壓縮機、燃汽輪機、工業汽輪機製造工廠等，總額43億美元（後來實際對外簽約成交39．6億美元）；這是新中國成立以來第二批大規模引進，打破了西方國家對中國封鎖、禁運的局面。這些引進項目到1979年底絕大部分建成投產，在我國後來的經濟建設中發揮了積極作用。
這段周恩來主持中央日常工作期間，由於在一定程度上抵制和糾正了「文化大革命」「左」傾錯誤，因此，國民經濟逐步回升。1973年，我國國民經濟各項主要指標都完成或超額完成了計劃，成為第一個五年討劃以來增長最快的一年，財政情況也是好的。
在外交方面，我國也打開了新的局面。1971年10月25日，聯合國大會以壓倒多數恢復了中國在聯合國的一切合法權利。1972年2月，美國總統尼克松訪華，中美發表了聯合公報。9月，中日兩國政府發表聯合聲明，實現了邦交正常化。
周恩來主持中央日常工作後，用了很大力氣來對大量的被打擊迫害的黨內外幹部恢復名譽和安排工作。1972年4月24日，《人民日報》經周恩來審查同意，發表了《懲前毖後，治病救人》的社論。社論強調要嚴格區分兩類不同性質的矛盾，要堅持團結——批評——團結的方針，「經過長期革命鬥爭鍛煉的老幹部，是黨的寶貴財富」，「幹部還是老中青，老的都靠邊站，都是年輕的，不行」。9月30日前後，周恩來幾次約談兩報一刊（即《人民日報》、《解放軍報》和《紅旗》雜誌）國慶社論的內容，強調要繼續落實幹部政策、知識分子政策。這期間，他建議在毛澤東處召開一次會議，談中共「十大」的籌備工作問題，並提議朱德、董必武、許世友等參加。1973年8月中共「十大」期間，周恩來分別參加中央直屬機關、國家機關和天津、上海、江蘇等小組的討論，在發言中強調要抓好生產，落實幹部政策，要相信絕大多數幹部是好的和比較好的，要擴大教育面，縮小打擊面，對犯錯誤的幹部實行「懲前毖後，治病救人」的方針。10月，他同中央主管組織工作的紀登奎談了解放幹部和安排工作問題，之後中央組織部提出了一個幾百人的名單，周恩來主持中央政治局會議連續討論，解放幹部。他在延安參觀「七大」會址時，提出應陳列朱德、董必武、任弼時、陳毅、賀龍的照片；當1972年12月毛澤東問到譚震林的情況後，周恩來立即寫信給有關負責人，說譚震林是好同志，「應該讓他回來」。這幾年中，周恩來常常利用各種紀念日舉行活動，通過在報紙上發表參加人員名單的辦法，解放了一批又一批幹部。或者，他提出名單建議一批同志參加黨和國家的一些重要會議，報請毛澤東批准，使不少同志從而獲得解放。一些冤案如賀龍、「楊（成武）、余（立金）、傅（崇碧）」等相繼平反。限於客觀情況一時還不可能平反的，在周恩來的推動和後來鄧小平等的支持下，中共中央作出決定：除與林彪集團有關的審查對像和其他極少數人外，對絕大多數關押受審者均予釋放。
國外有些人是這樣評論的：「由於周，林死後的接班真空才得以暫時填補。長期的接班鬥爭，在周的謹慎的戰略指導下，才避免讓『四人幫』接了班。由於周的經驗和在中央的連續領導，那些被侮辱的幹部和高級文職人員能夠在『文化大革命』的後遺症中比較容易地恢復工作。」
這裡著重說一下周恩來關心鄧小平的安全和努力使他重新出來工作。1969年鄧小平下放到江西時，周恩來親自給中共江西省革命委員會核心小組辦公室打電話，要當地加以照顧。正如鄧小平在那裡勞動的工廠的負責人羅明所說：「保護鄧小平絕對安全的問題，是周恩來指示的，我們要不打折扣地執行總理的指示。」1972年1月，毛澤東參加陳毅的追悼會時，對張茜說起鄧小平的性質屬於人民內部矛盾。在場的周恩來聽了十分高興，暗示陳毅的子女們想辦法把這個意思傳出去，以製造輿論。
這年8月3日，鄧小平寫信給毛澤東。14日，毛澤東閱後批給周恩來，稱「鄧小平同志所犯錯誤是嚴重的，但應與劉少奇加以區別」，並列舉了鄧小平歷史上的功績。周恩來立即一方面把毛澤東的批示和鄧小平的信印若幹份送中央政治局委員傳閱，15日又主持中央政治局會議傳達了這一批示；另一方面以中共中央的名義通知中共江西省委，宣佈鄧小平立即解除監督勞動，恢復黨組織生活，作一些調查研究活動，並指示將原來的公務員、秘書調到鄧小平身邊幫助工作。12月18日，周恩來根據毛澤東提議，致信紀登奎、汪東興，讓他們考慮讓鄧小平重新出來工作的問題，還約他們面談了這件事。之後，紀、汪根據談話精神提出了鄧小平仍任副總理的建議信。周恩來看了後，又取得毛澤東的同意，終於在1973年3月10日以中共中央名義發出《關於恢復鄧小平同志的黨的組織生活和國務院副總理的職務的決定》。28日，周恩來、李先念等會見鄧小平。次日，周恩來約鄧小平到毛澤東那裡開會。之後，他又主持中央政治局會議，商定鄧小平參加國務院業務組工作，並以副總理身份參加對外活動，遇有重要政策問題，列席中央政治局會議參加討論。
在「文化大革命」中，周恩來原來甚為健康的身體，由於長期過度緊張、繁忙而急劇衰弱，除得了心臟病而且屢次發作外，1972年5月，醫護人員發現周恩來小便中紅血球增加，並有細胞變異現象。經專家會診，確定為膀胱癌。11月，醫生向葉劍英、李先念等報告，認為周恩來要特別注意休息。這個報告送給了毛澤東，毛澤東閱後批道：應當休息、節勞，不可大意。但周恩來萬機待理，不可能真正地得到休息。因治療一再延宕，到1973年1月5日，大量便血。3月9日，周恩來主持中央政治局會議，根據毛澤東的意見，說明了便血的情況，向政治局請假兩星期，並提議在自己去玉泉山檢查身體期間，政治局會議和報告由葉劍英主持和簽署，還建議抓緊解放幹部的工作。10日，他致信毛澤東報告會議情況，毛澤東批：同意。3月10日到24日，周恩來到玉泉山進行檢查治療。10日晚，做了第一次手術。4月9日，周恩來專門約鄧小平、卓琳談話。5月20日，他主持中央工作會議的全體會，在講話中特別表示歡迎鄧小平出席這次會議，說對於中央恢復鄧小平職務，「絕大多數同志都是滿意的」。12月12日，周恩來到毛澤東處參加中央政治局會議，毛澤東在談話中提出八大軍區司令員對調和鄧小平參加軍委任總參謀長的建議。接著，周恩來忙於八大軍區司令員對調的部署，主持中央政治局會議和陪同毛澤東接見參加中央軍委會議的人員。22日，他起草了中共中央關於決定鄧小平為中央政治局委員、中央軍委委員，參加中央和軍委領導工作的通知，並於當日主持中央政治局會議通過。1974年1月18日，周恩來主持中央政治局會議。會議提議軍委成立以葉劍英牽頭，有王洪文、張春橋、鄧小平、陳錫聯參加的五人小組，討論處理軍委的大事和緊急作戰事項。20日，中央政治局會議正式向毛澤東提出這一建議，毛澤東表示同意。至此，鄧小平接替周恩來的格局已經有了初步的安排。
周恩來領導的批判極左思潮的鬥爭，使江青反革命集團十分恐懼。他們不斷地進行阻撓。1972年8月，周恩來針對江青一夥大搞「空頭政治」，造成不敢抓業務、不重視業務的嚴重情況，指出：無產階級政治掛帥要掛在業務上。這個指示傳達後，江青一夥就追查來源，並阻撓它的貫徹執行。9月底，周恩來約人談兩報一刊國慶社論的內容，社論起草人根據周恩來的意見，兩次寫進批判極左思潮的內容，都被姚文元勾掉。10月14日，《人民日報》根據周恩來8、9月間兩次批判極左思潮的講話精神，發表了一整版批無政府主義的文章。張春橋、姚文元稱這版文章是「毒草」，在上海組織批判。這年秋，在周恩來提議下，召開「文化大革命」以來的第一次全國科技工作會議。會議上認為周培源為貫徹周恩來關於加強基礎理論的講話而寫的《對綜合大學理科教育革命的一些看法》一文，在當時發表是必要的，有利於促進科技工作和活躍教師的思想。這個會議遭到張春橋等人的反對，說什麼「會議的大方向有問題」，「是否定『文化大革命』，復辟，回潮」。他們聲言要追周培源的後台。周恩來同張春橋進行了鬥爭，堅持在會議紀要中不能把科技戰線寫成是「黑線專政」。11月底，周恩來審閱中聯部、外交部關於召開外事會議的請示報告。報告設想這次會議的任務是聯繫外事工作實際，徹底批判林彪反黨集團煽動的極左思潮和無政府主義。周恩來閱後批「擬同意」，並送毛澤東和在北京的中央政治局成員閱。張春橋閱後稱：當前的主要問題是否仍然是極左思潮？批林是否就是批極左和無政府主義？江青認為「應批林彪賣國賊的極右」。12月17日，毛澤東約周恩來、張春橋、姚文元等開會，他表示：極左思潮少批一點吧。在談到批林問題時，毛澤東說：「是極左？是極右，修正主義，分裂，陰謀詭計，叛黨叛國。」這樣，對極左思潮批不下去了。周恩來主持討論定稿的，提出了整頓企業的措施。1972年全國計劃會議紀要，報到中央後，也因張春橋的阻撓而沒有通過。1973年2月，國家計委根據周恩來的指示精神起草的經濟工作《十條》，由於張春橋的破壞，也不能下達。江青一夥於1973年冬發動了針對周恩來的反對「右傾回潮」運動。但儘管如此，周恩來在實際工作中仍然盡力糾正「文革」「左」傾的錯誤。
在解放幹部問題上也是這樣。在中共中央政治局會議上討論這個問題的時候，江青、張春橋極力阻撓幹部的解放。對此，葉劍英憤慨地寫了一首「過橋」詩，說：「一匹復一匹，過橋真費力，多謝牽騾人，驅騾赴前敵。」這首詩道出了周恩來在解放幹部中的辛勤和艱難。
這期間，周恩來對江青一夥的具體鬥爭是不斷的。如1973年4月周恩來接見中日友協訪日代表團全體成員，談到影片《李雙雙》時，當場點名要那個江青安插在國務院文化組的負責人回答，為什麼要批判這部影片，並明確指出這部影片總的傾向是好的。8月6日，江青在中央政治局會上傳達了毛澤東關於儒法鬥爭的談話內容。周恩來表示要理解消化一段時間，不必馬上公佈。21日，在召集萬里等開會時，聽說了衛生戰線勞動模範時傳祥因被江青點名而受到迫害，周恩來氣憤地說：「難道『文化大革命』要打倒一個掏糞工人嗎？」指示叫為時傳祥平反。這年秋冬，江青攻擊周恩來是「迫不及待」地要奪權，說什麼同周恩來的鬥爭是「第十一次路線鬥爭」。她遭到了毛澤東的斥責。
1974年初，周恩來癌症顯著發展，病情加重。1月20日後，連續作治療。24日，江青一夥背著毛澤東召開在京軍隊單位批林批孔動員大會；25日，又召開中央直屬機關和國家機關批林批孔大會。這兩次大會，經過江青一夥策劃，遲群、謝靜宜等作了煽動性講話，把矛頭直指周恩來和中央其他領導同志。他們以批「周公」、批「宰相」來影射攻擊周恩來。毛澤東扣發了江青等人準備在全國播放的「一·二五」批林批孔大會上的講話錄音。說他們的「講話有缺點，不宜向下發」。接著，江青又製造了「蝸牛事件」，以美國康寧公司贈送我國四機部代表團成員玻璃蝸牛的工藝品為借口，說這是「罵我們，侮辱我們，說我們爬行」，從而大罵國務院搞「賣國主義」、「洋奴哲學」。周恩來機智地指示外事部門先查清事實真相和該國風俗習慣。結果說明，蝸牛在美國是常作為禮品和陳設的工藝品的，象徵幸福、吉祥。康寧公司並無惡意。在周恩來主持下，中共中央政治局決定：江青的講話不印發，不下傳，已下發的要收回。
江青一夥對於周恩來等前一時期的糾正「文化大革命」錯誤，進行了不斷的反撲。他們針對1973年4月國務院批轉教科組一份強調高校招生要進行文化考查的文件，說這是「對教育革命的反動」，宣揚交「白卷英雄」張鐵生。這年底，他們又利用經過編者精心刪改的一個名叫黃帥的小學生的日記摘編，批所謂「師道尊嚴」，使剛剛有所恢復的教育秩序又遭破壞。他們還批晉劇《三上桃峰》、湘劇《園丁之歌》，追查周恩來看過和肯定的電影《海霞》是誰推薦的，說這是黑線回潮的代表作。他們指責電影《創業》是「給什麼人樹碑立傳」。毛澤東看了，批示「此片無大錯，建議通過發行」，他們才把已經排好的批判文章拆了版。他們組織了一些寫作班子寫文章，誣陷重新出來工作的各級領導幹部是「從資產階級民主派到走資派」，已經成為所謂「繼續革命」的對象。中共中央政治局會議同意鄧小平任出席聯合國大會特別會議代表團團長，並去作報告，江青吵著不同意，直到毛澤東寫信說：「鄧小平同志出國是我的意見，你不要反對為好。」這一時期，由於江青一夥的破壞搗亂，已經趨向穩定的形勢急轉直下，國民經濟建設出現嚴重混亂，許多企業處於半癱瘓狀態。
4月底以厲，周恩來病情日益增重。6月1日，他做了第一次大手術，此後就住在305醫院裡了。6月14日，江青召集會議，授意她的寫作班子「要批現代的儒」，說「寫老的儒有問題，不然只是劉、林」，對「現在的儒應寫文章」。不久她在天津又說，「批現代的儒」、「批黨內的大儒」是重點。她甚至給一個社員改名周克周，露骨地說：「用我們這個周去克他那個周」。她們極力攻擊周恩來等，妄圖為自己組閣創造條件。這年10月14日．毛澤東正式提出，建議鄧小平任國務院第一副總理。「四人幫」千方百計要排除鄧小平。10月17日，江青等在中共中央政治局會議上利用「風慶輪」事件圍攻鄧小平，矛頭指向周恩來。所謂「風慶輪」事件是這樣的：為了盡快發展我國的遠洋運輸業，1964年，周恩來作出造船和買船並舉的決定，得到毛澤東同意。1970年，周恩來又指示力爭在幾年內基本結束主要依靠租用外國輪船的局面，把立足點放在國內造船上，在國內造船一時不能滿足需要時，適當買一些船，把遠洋運輸的主動權掌握在自己手中。「風慶輪」是我國自行設計製造的萬噸級遠洋貨輪，交通部派兩個幹部去任政委、政治幹事。「四人幫」的黨羽要他們來批國務院、交通部在造船問題上的「洋奴哲學」、「崇洋賣國」，被他們拒絕。「四人幫」的親信就在上海整了誣告材料，江青一夥借此定為「反動的政治事件」，揚言要揪後台。「四人幫」在中央政治局會議上發難，遭到鄧小平的批駁。第二天，他們就背著周恩來和中央政治局，派王洪文到長沙向毛澤東誣告周恩來、鄧小平等，說「北京現在大有廬山會議的昧道」，說周恩來「雖然有重病，但晝夜都忙著找人談話，經常在總理處的有鄧小平、葉劍英、李先念等」。毛澤東聽了後批評了王洪文，叫他不要跟江青搞在一起。周恩來在醫院裡得知這事後，同紀登奎、華國鋒、李先念、鄧小平等談話，瞭解「風慶輪」事件經過。然後，他通過接近毛澤東的同志把情況反映給毛澤東，說明這事情不像江青他們所說的那樣，而是他們預先計劃好要整鄧小平；小平同志已經忍耐很久了。毛澤東聽後說：總理還是總理，四屆人大的籌備工作和人事安排由總理負責，並且讚揚了鄧小平，提議他當第一副總理、黨的副主席、軍委副主席兼總參謀長。11月上旬，周恩來在醫院裡分三批約中央政治局成員開會。解決了「風慶輪」事件問題。
1974年底，周恩來不顧病情的發展，為了主持開好中共十屆二中全會和第四屆人民代表大會第一次會議，仍然緊張地工作著。由於得到毛澤東的支持，他挫敗了江青反革命集團篡黨奪權的陰謀。在四屆人大的人事安排上，江青、張春橋等人竭力爭取要把他們的親信安排在文化、教育、體委三個部委的領導崗位。周恩來約李先念等交換意見，感到教育部關係重大，確定以周榮鑫掌管為宜。12月23日，周恩來以重病之身，還遠行千里，飛赴長沙，向毛澤東匯報四屆人大的籌備情況。這一次，還同毛澤東單獨談了話，提到懷疑江青、張春橋歷史上有嚴重政治問題的事情，毛澤東表示已經知道了。在談話中，毛澤東稱讚鄧小平「人才難得，政治思想強」，提議中共十屆二中全會增補他為中央副主席，還對周恩來說，不要老悶在醫院裡，可以出來走走，告訴鄧小平在京主持工作。這次，周恩來回到北京下飛機前，堅持叫秘書攙著到駕駛艙看望機組人員，同他們一一握手告別。這是他最後一次乘坐飛機。這時，他的癌症已經轉移到腸部。
1975年1月1日，周恩來主持中央政治局會議。會議通過了鄧小平起草的關於國務院的部委設置和各部部長、委員會主任、最高人民法院院長人選的報告。4日，周恩來致信毛澤東，提出把在「文革」中被撤銷的文化、教育兩部恢復起來。周榮鑫任教育部部長，否定了「四人幫」提名的遲群。8日到10日，他親自主持中共十屆二中全會，通過了四屆人大的人事安排，並選舉鄧小平為中共中央副主席、中央政治局常委。「四人幫」組閣奪權的陰謀受到沉重打擊。13日至17日．弟四屆全國人民代表大會第一次會議在北京召開。周恩來在會上作《政府工作報告》．重申了要實現農業、工業，國防和種學技術現代化的目標。會議選出了以朱德為委員長的人大常委會組成人員，任命了周恩來為總理，鄧小平等為副總理。1月下旬，周恩來連日在醫院裡主持中央政治局會議，討論國務院副總理的分工問題。他囑咐國務院核心小組副組長吳慶彤轉告鄧小平，請鄧小平把分工列出，「他不好講，由我講」。2月1日，他主持了由總理、副總理13人出席和中央軍委副主席葉劍英、科學院院長郭沫若列席的國務院常務會議，審定了國務院副總理的分工。同日，召開國務院各部、委負責人會議，傳達了毛澤東對鄧小平「人才難得，政治思想強」的評語，說：「將來這樣的會，請小平同志主持。」第二天，他寫信給毛澤東，談了副總理的分工情況，說「鄧小平：主管外事，在周恩來總理治病療養期間，代總理主持會議和呈批主要文件」。毛澤東圈閱了這封信。
1975年4月底，毛澤東從湖南回到北京。周恩來與毛澤東商定，由鄧小平主持中央日常工作。鄧小平主持工作後，召開了軍委擴大會議和解決工業、農業、交通、科技等方面問題的一系列重要會議，著手對許多方面的工作進行整頓，形勢有了明顯的好轉。
周恩來的上述安排，遭到「四人幫」的惡毒攻擊。1975年3月1日，張春橋在全軍各大單位政治部主任會議上講話，提出要以反對經驗主義為「綱」，影射攻擊周恩來等。同日，姚文元寫文章提出「現在，主要危險是經驗主義」。江青、王洪文分別找政治局成員談話，鼓吹「經驗主義是當前大敵」。鄧小平當時就表示反對，說：這是在政治局內一個一個動員反總理。4月5日，江青對北大、清華兩校大批判組的人們（筆名梁效）談話說：「黨的現在的最大危險不是教條主義而是經驗主義。」隨後，「四人幫」把持的一些報刊紛紛發表影射攻擊周恩來和其他一些領導人的所謂批「經驗主義」的文章。江青在中央政治局會議上佈置反經驗主義，要政治局討論，受到鄧小平的抵制。後來，鄧小平借陪同毛澤東接見外賓的機會，向毛澤東反映了這個問題，表示不同意說經驗主義是當前主要危險。毛澤東表示同意鄧小平的意見。毛澤東在姚文元送來的一個報告上作了批示，「提法似應提反對修正主義，包括反對經驗主義和教條主義，二者都是修正馬列主義的，不要只提一項，放過另一項。」「我黨真懂馬列的不多，有些人自以為懂了，其實不大懂，自以為是，動不動就訓人，這也是不懂馬列的一種表現。」在中央政治局會議上，鄧小平、葉劍英等批評了江青、張春橋等人大反經驗主義的錯誤以及在1973年11月政治局擴大會議上提「第十一次路線鬥爭」，在批林批孔運動中以個人名義送材料和搞「四人幫」宗派等問題。江青被迫作了檢討。
這年8月，毛澤東同一個北京大學教師談對《水滸》的看法，說，「宋江投降，搞修正主義」。「屏晁蓋於一百零八人之外」。江青就借此大做文章，召集於會泳、浩亮、劉慶棠開會，說什麼「主席對《水滸》的批示有現實意義。評論《水滸》的要害是架空晁蓋，現在黨內有人架空毛主席」。9月17日，她在全國「農業學大寨」會議上講話，離開主題大講評《水滸》，說「宋江架空晁蓋。現在有沒有人架空主席呀？我看是有的」。她還要求大會印發她的講話稿，並在全國放她的錄音。毛澤東得知後嚴厲地批評她「放屁，文不對題」，明確指示：「稿子不要發，錄音不要放，講話不要印」，制止了江青的無理取鬧。
1975年9月7日，周恩來不顧病情嚴重惡化和醫護人員的勸阻，會見了羅馬尼亞黨政代表團。這是他最後一次會見外賓。會談中，他坦然地說：「馬克思的請帖，我已經收到了。」他說：「現在，副總理已經全面負起責任來了。」向國外介紹了鄧小平。10月以後，周恩來病情繼續惡化，臥床不起。24日，再次進行手術。在進入手術室前，周恩來躺在手推車上，向圍繞在周圍的政治局委員們詢問小平同志來了沒有，並握住走上前來的鄧小平的手說：「你這一年來的工作，證明比我強得多。」表示了對鄧小平的支持。
周恩來從1972年得了癌症後，作為病人，他應該休息治療；作為一個對黨和人民建立了豐功偉績的七旬老人，更應該得到休息和療養；一向工作起來不知疲倦的周恩來，這時候也向他身邊的同志吐露，說自己感到疲乏。他何嘗不想休息。但是，當時黨和國家的現實，「四人幫」篡黨奪權的圖謀，他的舉足輕重的重要性，使他不能夠也不考慮休息療養。他在醫院的病床上，擔心的是黨和國家的前途和命運。正是為此，他患了絕症更加不分晝夜地工作。把生命傾注在保護黨和人民的事業上，不顧病清的惡化，不顧「四人幫」的攻擊叫囂，全部心力完全徹底地貢獻給了黨、國家和人民。
從1974年初起，周恩來的病勢更重了。但是從這年1月1日到6月1日住進醫院期間，他在多數日子裡都工作12小時以上，很多日子工作18小時以上，有一次甚至連續工作30個小時。6月1日，他攜帶一大堆文件，告別他的辦公室，住進醫院。實際上，他只不過是把辦公室從西花廳搬到醫院罷了。住院期間，他動過大手術六次，小手術八次。平均每40天左右動手術一次。但只要身體還能夠支持，他仍堅持工作。就是在醫院裡，他同中央的一些老領導同志會面談話，囑咐葉劍英：「要注意鬥爭方法，無論如何，大權不能落在他們（指『四人幫』）手裡……」。就是在醫院裡，他同中央部門和其他有關方面的負責同志談話，接見外賓，召開會議。賀龍的骨灰安放儀式，他掙扎著去參加了；李富春的追悼會，他也去參加了；董必武去世，他因病重不能參加追悼會，但仍親自看了悼詞。……
周恩來晚年，胸前始終接著一枚「為人民服務」的徽章。這是用意深刻的表明心境的證章。他公而無私，全心全意，決心把有限的生命完完全全地貢獻給「為人民服務」的事業。鄧穎超說過：「恩來對於自己個人離開人世沒有絲毫掛慮，對祖國的科學發展和未來卻充滿了熱情和期望。」這是十分真實而切當的寫照。
周恩來在病床上，仍關心著解放幹部。他同紀登奎、吳德等談這個問題，並責成把宋任窮等九人的案件趕快了結。他兩次約紀登奎、吳德、華國鋒談話，指示盡快結束專案審查。1975年參加「五一」勞動節活動的人名單是張春橋擬定的，周恩來很不放心。他發現很多人不在名單中，趕緊找楊德中等去商談，集中三四十輛小臥車，派人拿著請帖到這些人家中請，來不及參加白天的遊園會，就參加焰火晚會，第二天名字見報，實際上又解放了一批人。他要公安部開列全部未赦戰犯名單，以便特赦。不久，他在醫院主持中央政治局常委會，討論釋放全部在押戰犯問題，後來四屆人大常委會第二次會議作出了特赦的決定。他還說到一些人的名字，指出應予釋放。
當然，他十分關心同「四人幫」的鬥爭。「四人幫」借反經驗主義攻擊他，他要秘書找出提反經驗主義問題的報刊送閱；「四人幫」評《水滸》的要害是架空晁蓋，他囑醫務人員把《魯迅主集》中《評金聖歎》這一篇和各種版本的《水滸》找來送閱。他還要秘書把新、舊《唐書》中的《武則天》傳找來……
周恩來關心看祖國的統一。1975年12月20日，他在病床上約羅青長部長談對台工作問題。其間兩次被病痛折磨得說不出話來。最後不得不中止談話。這是他最後一次找部門領導人談話。
周恩來始終堅持著共產主義信念和革命樂觀主義精神。在病中，他對關心他的親屬講：「這有什麼著急的？共產黨員要唯物主義嘛！人生的規律都有這麼一天，應該相信規律。」他確實對自己個人離開人世沒有絲毫掛慮。在病痛的折磨之中，他同鄧穎超同聲吟唱《國際歌》。
1976年1月7日晚，周恩來微睜雙眼，對病床前的醫生吳階平說：「我這裡沒有什麼事了，你們還是去照顧別的生病的同志，那裡需要你們。」
這是周恩來所說的最後一句話，他心裡想的仍然是別人。
1976年1月8日9時57分，一代偉人周恩來溘然長逝，終年78歲。「巨星殞落，人們相告不成聲，欲言淚復垂。」億萬人民和國際友人沉痛悼念周恩來。他一生的追求，一生的奮鬥，都是為了人民的利益，為了祖國的富強，為了最終實現共產主義這一崇高的目標。