1966年，正當中國的經濟情況日益好轉，形勢要求中國共產黨把工作重點轉移到經濟建設上來，為發展生產力，實現四個現代化而奮鬥的時候，「文化大革命」這場災難，突然降臨在中國大地上。
「文化大革命」對於周恩來來說，是突然的。他沒有思想準備，被動地捲入了這場狂風暴浪中。
「文化大革命」開始前，江青到上海同張春橋合謀，「借用上海攻打北京」，組織批判北京市副市長、歷史學家吳晗
《海瑞罷宮》這一文章。當時，周恩來是中共中央副主席、國務院總理，江、張等約定向周恩來封鎖消息。文章寫出後，江青說：「不叫周恩來青。」《評》一文1965年11月10日在上海《文匯報》刊出，《人民日報》被迫轉載。轉載時加的編者按，是經過周恩來審閱修改的。他在編者按中強調要貫徹「百花齊放，百家爭鳴」的方針，以「說理方法，實事求是，以理服人」地討論問題。他是按照學術問題來看待的。
1966年2月，林彪、江青策劃的部隊文藝工作座談會由江青主持在上海召開。在這個會上，攻擊了周恩來，說周恩來對文藝創作提出的「革命化、民族化、群眾化」的要求是「資產階級也可以提的」。戴上了很大的「帽子」。
1966年春天，北方大旱。周恩來忙於八個省、市、自治區的抗旱工作。他親自兼任河北和北京抗旱工作組的組長，深入各地推動抗旱。3月，邢台發生強烈地震，周恩來不顧餘震危險，大地還在顫動，他就趕到災區。接著是陪同阿爾巴尼亞黨政代表團在我國參觀訪問。5月25日，北京大學聶元梓等貼出所謂「第一張」大字報，煽動揪斗老幹部，衝擊各級黨委。周恩來批評了這張大字報，但是康生背著劉少奇、周恩來、鄧小平，把大字報底稿送給了在外地的毛澤東。大字報在電台播出了。之後，周恩來率領中國黨政代表團訪問羅馬尼亞、阿爾巴尼亞、巴基斯坦，回國後，又忙於接待尼泊爾王太子比蘭德拉·沙阿。外事工作告一段落時，已經是毛澤東批評派工作組的時候了。周恩來在中共中央的會議上，對這件事承擔了責任，說：對工作組的問題，留在北京中央工作的我們幾個人都要負責。他同時保護性他說：工作組「絕大多數的幹部都是好的」。在中共八屆十一中全會上討論《關於無產階級文化大革命的決定》時，周恩來和陶鑄商量並經毛澤東同意後，刪掉了原稿中的「黑幫」、「黑線」一類提法，加入了不少限制性的政策規定，如嚴格分別兩類不同性質的矛盾，對幹部隊伍要區別對待，好的和比較好的是大多數，要團結95％以上的幹部和群眾；要文鬥不要武鬥；不要把運動與生產對立起來；保護科技人員，等等。
1966年5月中共中央政治局擴大會議和8月的八屆十一中全會，是「文化大革命」全面發動的標誌。林彪、江青一夥打著「中央文革」的牌子，在背後唆使學生、紅衛兵「造反」，「火燒」、「炮轟」各個方面的領導幹部，意圖搞得天下大亂，以便他們亂中奪權。黨內外廣大幹部憂心忡忡，希望中央穩住局面。中共八屆十一中全會後，周恩來主持中央政治局的日常工作。他極力平穩局勢，但做起來是十分艱難的。當時，「文化大革命」的實際領導權由林彪、江青、陳伯達、康生一夥把持著，而且顯然得到毛澤東的支持。這是一種非常錯綜複雜的局面，這是一場持續而曲折的鬥爭。
有的外國作家描述道：「周恩來像個絕妙的騎手試圖騎在一匹脫韁之馬的背上，並最終制服它。」
所謂的「文化大革命」像洪水猛獸，這時已衝擊到地方黨政領導機關和經濟部門，紅衛兵衝擊機關，揪斗幹部的事不斷發生。8月下旬，周恩來指示中共北京市委在勞動人民文化宮成立北京市大、中學校紅衛兵聯絡總站。聯絡什麼呢？他是要把洪水納入河道中去流。他以中共中央、國務院的名義在聯絡總站內設立辦公室，及時解決紅衛兵提出的問題。接著，他召開紅衛兵座談會，宣傳、解釋黨的政策。從8月下旬到12月中這三個多月時間裡，周恩來參加紅衛兵的大型匯報會、座談會等在40次以上；小型的、個別的約見談話就更多了。有些會長達四五小時，有些會通宵達旦，他千方百計引導青少年按黨的政策辦事。周恩來在講話中，一再指出建國以來的17年中，黨和政府的工作成績大於缺點，要區別兩類不同性質的矛盾，對幹部要一分為二；犯了方向性、路線性錯誤的，並不等於「黑幫」。也不是不革命，更不是反革命。他諄諄告訴紅衛兵：「不能說全中國的大學、中學所有的領導都是走資本主義道路的當權派，黨政機關的領導都是走資本主義道路的當權派」，「某些領導機關的某些領導同志犯了錯誤，而這個錯誤即使是某一個時期的路線錯誤、方向錯誤，也不能劃等號就是『黑幫』」。「所以，不是說一切領導機關都要『炮打』，不是一切領導人都是路線錯誤、方向錯誤，不是一切領導人都是『黑幫』。」
學校「停課鬧革命」了，幼稚的青年們衝向社會，開始了遍及全國城鄉的大串連，到處「造反」，社會動盪不安。9月中旬，由周恩來定稿的中共中央《關於縣以下農村文化大革命的規定》、《關於抓革命促生產的通知》，報毛澤東後發出。其中規定：各單位凡已開展「文化大革命」的，應當在黨委統一領導下，迅速組成抓革命和抓生產、抓業務等兩個班子；「縣以下各級的文化大革命，仍按原『四清』部署結合進行」；「北京和外地的學生、紅衛兵」，「均不到縣以下各級機關和社、隊去串連」；「各生產企業、基本建設單位，科學研究、設計和商業、服務行業的職工，都應當堅守崗位」，「學校的紅衛兵和革命學生不要進入」；等。這兩個文件發下去後，各級黨委鬆了一口氣。它們維護了生產建設戰線和城鄉基層單位的相對穩定，制約了「文化大革命」初期的破壞性影響。
這月下旬，周恩來主持批轉人民解放軍總參謀部、總政治部關於農村、工礦企業事業單位、黨政機關、群眾團體不成立紅衛兵等組織的建議，報毛澤東同意後發出。同日．又報毛澤東後發出中共中央指示：學生和紅衛兵不到醫院串連，醫院內部按上述總參謀部、總政治部的建議辦。周恩來還專門加了一句：「已經有紅衛兵組織的，不再進行發展，也不再進行內外串連」，要他們自動地取消。
這月底，周恩來在審閱《人民日報》國慶社論稿時，認為「將兩類矛盾沒寫清楚，這對當前運動的領導會發生影響」。並親自作了修改。10月1日，林彪在建國17週年慶祝大會的講話中提出「無產階級革命路線同資產階級反對革命路線的鬥爭」。同月，毛澤東提出「徹底批判資產階級反動路線」。10月1日出版的《紅旗》雜誌第13期發表社論，也提出「對資產階級反動路線，必須徹底批判。」周恩來不同意這一提法，為此專門找了毛澤東，說明黨內歷來提路線問題都是說「左」傾右傾，並沒有「資產階級反動路線」這樣的提法，這樣提合適嗎？毛澤東堅持自己的看法。周恩來則在後來多次接見群眾代表的講話中，反覆強調「資反路線」錯誤是認識問題，屬於人民內部矛盾。
對於周恩來的言行，江青一夥感到十分惱火。9月底，江青讓陳伯達送給周恩來一份所謂幾個院校群眾組織的匯報材料，裡邊攻擊周恩來「和稀泥」。在江青、康生、陳伯達授意下，由王力、關鋒執筆的《紅旗》雜誌社論中，提到反對「折衷主義」。清華大學大字報也指責「周總理有折衷主義」。林彪、江青一夥公然誣蔑周恩來是「救火隊長」。但是，周恩來並不因此而停止採取穩定局勢的措施。他又主持起草並發出中共中央文件，指出：「革命學生組織不要限制原工作組或學校當局和上級黨政機關領導同志的行動自由，使他們得不到必要的休息。」「機密、要害部門、新聞、廣播部門和中央局首腦部門，一律不進行革命群眾的內外串連。」「不應干涉機關內部革命或妨礙機關正常工作，不應率領群眾進出機關辦公科室，進駐或封閉機關，搜查機關文件，或要求設聯絡站，特別是不許進入機關中的機要、通訊和技術保密部門。」文件指出，上述方法，可以同樣適用於革命學生組織與農村公社、城市企業、事業單位和科學研究設計機構之間的革命串連，「也不應干涉他們本身的革命和生產、業務問題」。11月初，上海的「造反派」王洪文等煽動群眾攻擊中共上海市委，10日製造了滬寧鐵路全線中斷行車30多小時的「安亭事件」。周恩來、陶鑄對他們進行了嚴肅批評。但是，「中央文革」派去上海處理這一事件的張春橋，同王洪文達成協議。同意他們的要求，為自己培植了一支篡黨奪權的幫派勢力。
在中央，周恩來繼續努力控制局面。11月中旬，他把一批單位列為重點，不准外面的人去衝擊。同月，他起草了北京大、中學校師生暫緩外出串連的通知。他還採取了其他一些措施。可是，由於林彪、江青一夥的阻撓、破壞，很多措施沒有能實現。
1967年1月1日，《人民日報》、《紅旗》雜誌聯合發表了經毛澤東審定的元旦社論，號召「向黨內一小撮走資本主義道路的當權派和社會上的牛鬼蛇神，展開總攻擊」。張春橋、姚文元急忙趕到上海，接見「造反派」組織「工總司」的頭頭們說，「當前的基本問題是把領導權從走資派手裡守回來。」6日，在他們指揮下，以王洪文等為首的「造反派」篡奪了上海市黨政大權，刮起了「一月風暴」。接著，山西、貴州、黑龍江、山東等省黨政領導機關先後被所謂「造反派」奪權。奪權之風遍及全國，加劇了混亂的局面。1月下旬，周恩來和徐向前、聶榮臻、葉劍英等一起修改《中央軍委命令》稿，形成軍委「八條命令」，如一切指戰員及其他工作人員不得擅離職守，必須堅守崗位，嚴格區分兩類矛盾，不允許無命令自由抓人、任意抄家、封門，不允許體罰或變相體罰，如戴高帽、掛黑牌、遊行、罰跪等。周恩來把這個文件以中共中央的名義發下去，指出八條命令「除第七條關於軍隊的文化大革命的部署外，其他各條，都適用於地方」，力圖扭轉混亂局面。2月中旬，由周恩來主持在懷仁堂召開的碰頭會和稍前召開的軍委會議上，譚震林、陳毅、葉劍英、李富春、李先念、徐向前、聶榮臻等對「文化大革命」的錯誤作法表示強烈不滿，對林彪、江青、康生、陳伯達一夥誣陷迫害老幹部，亂黨、亂軍的罪惡活動進行了大義凜然的鬥爭。周恩來在會上還責問「文革小組」一夥：《紅旗》第13期社論發表前為什麼不送閱？在2月16日碰頭會的激烈鬥爭之後，當天晚上，張春橋、姚文元、王力就秘密整理了《二月十六日懷仁堂會議》材料，經與江青密謀，向毛澤東作了匯報。毛澤東在18日晚嚴厲批評了這些老同志。從2月25日起到3月18日，江青、康生，陳伯達等在中央召開的多次會議上，以「二月逆流」的罪名批鬥這些同志，江青一夥指責周恩來是「二月逆流總後台」。
1966年下半年，「中央文革小組」已經通過」造反派」散佈「新文革與舊政府」的矛盾，把矛頭對準國務院和總理周恩來。1967年初，北京大街上連續出現打倒周恩來的標語。江青曾多次召集黃永勝、吳法憲、葉群、李作鵬、邱會作、張春橋、姚文元在釣魚台誹謗周恩來。周恩來巍然不動。2月18日，他接見國防工業口「造反派」代表時，繼續指出：宣傳、財政、外交、國防、國防工業等大權屬於中央，不能奪；走資派有的地方不一定有，即使有也是少數人。3月21日，他在一個文件上加了這樣一段：「要正確對待幹部問題。對他們要進行調查研究，階級分析。對犯錯誤的各級領導幹部要根據黨的政策，按其情節輕重分別處理，不要不分青紅皂白，一概排斥，一概打倒。」康生給外交路線扣上了「三降一滅」的帽子，有人告知周恩來，周恩來說：「不通。」在他主持中央碰頭會時，還通過了《中共中央關於禁止挑動農民進城武鬥的通知》。
另一方面，林彪、江青一夥對周恩來的攻擊和誣蔑不斷升級。1967年5月，軍隊中文藝界的兩派都要為紀念《在延安文藝座談會上的講話》發表25週年而演出。周恩來和中央軍委總政治部都希望「兩派同台演出」，以利於促進團結。但是林彪、葉群支持一派，挑起武鬥，造成了流血事件。這月，造反派貼出炮打周恩來的大字報、大標語，並稱「總理是老保」。6、7月間，「中央文革小組」一夥多次在會議上提出：中國人民解放軍的創建日期不應是「八一」南昌起義，而應是「九九」秋收起義。也在這期間，江青把解放前國民黨報紙上偽造的所謂「伍豪等脫離共產黨啟事」送林彪、周恩來、康生，說什麼「他們查到一個反共啟事，為首的是伍豪（周××）」。周恩來立即以事實加以駁斥，說明「純屬敵人偽造」。林彪和「中央文革」一夥企圖整垮周思來的跡象越來越明顯，王力、關鋒、戚本禹加緊組織和操縱著反革命陰謀集團「五一六兵團」，連續拋出反對周恩來的大字報、標語、傳單，他們要奪「舊國務院的大權」。王力在8月7日講話，煽動群眾奪取外交部大權，矛頭直指周恩來，江青、康生、陳伯達都表示支持。隨即發生了火燒英國駐華代辦處那樣的一系列涉外事件，嚴重破壞了我國的對外關係和聲譽，林彪在8月9日鼓吹「要建立新的國家機器」；江青提出「文攻武衛」的口號煽動武鬥，全國混亂達到頂點。周恩來把王力的講話送給在外地的毛澤東閱，毛澤東看後指出是大、大、大毒草。8月底，毛澤東批准周恩來的報告，對王力、關鋒實行隔離審查，陳伯達才被迫宣佈：外交大權歸中央，由周總理負責。9月上旬，周恩來在北京市革委會擴大會議上講話，批評紅衛兵對形勢的錯誤估計和「揪軍內一小撮」、「對香港、九龍的鬥爭」等錯誤作法。他在會見廣州地區各派赴京代表時疾呼反對武鬥，制止武鬥。他對財貿口各部「造反派」要奪武器、奪金庫表示強硬態度，說：「奪就是非法的，當場就要逮捕」；「如果你們組織一些人去奪金庫，那你們算造反派，還是強盜？」「如果奪金庫就開槍」。他在接見前往哈爾濱的調查組人員時，批評了7、8月間極左思潮的煽動，指出現在的中心問題是反對武鬥，反對奪槍，抓革命，促生產，促業務。經過艱苦的工作，全國的形勢逐漸穩定下來。
林彪、「四人幫」利用「文化大革命」篡黨奪權，他們的首要一著，是打倒一切黨政機關領導人。因此，保護領導幹部還是打倒領導幹部，是當時極為尖銳的鬥爭焦點。在這暴風雨般的年代中，周恩來身處中央崗位，他殫精竭慮，努力保護一切他力所能保護的同志。
1965年11月《人民日報》被迫轉載姚文元的《評海瑞罷官》後，周恩來一而主張要說理，一面曾對吳晗說：「吳晗老，我給你換個工作怎麼樣？」這種保護措施，後來由於形勢迅速發展而未能實現。「文化大革命」之初，周恩來就指示北京衛戍區司令傅崇碧對羅瑞卿要「保護好，要保密，不要被人搶走」。他指示吳法憲把羅瑞卿安排到空軍醫院，吳法憲卻請示葉群後予以拒絕。羅瑞卿只好送到另一家醫院。當有人要羅瑞卿參加批鬥會時，周恩來指示：手術期間不能批鬥。有人要把羅瑞卿揪走，周恩來說：「絕不能讓抓人。」當一些人還是把羅瑞卿揪走後，周恩來反覆做工作，終於把人要回。「文化大革命」中周恩來對於老帥們的保護，更是人所周知的。他很少考慮自己，但對戰友們卻關懷備至。從1966年12月到次年1月底的50天中，周恩來接見外交學院造反派五次，累計20多小時，其中有一半是說服他們正確對待陳毅的。12月31日．各軍事院校「造反派」把幾位老帥列為全軍資產階級反動路線代表，周恩來就向他們做工作，說：陳、葉兩副主席和劉、徐、聶三位副主席，是擁護毛主席的，「以他們做為全軍資產階級反動路線的代表，是不符合實際的」。「反擊二月逆流」後，陳伯達、戚本禹煽動群眾攻陳毅，周恩來指示北京衛戍區佈置保護陳毅安全的措施。他堅決反對「打倒陳毅」的標語和口號。「造反派」每次批鬥陳毅，周恩來都要親自參加，這是極有力的保護，但又等於陪鬥。有一次，他在連續工作18小時後又因遭到一夥人長時間圍攻，而心臟病發作。對賀龍的保護，周恩來也是作了最大的努力。1966年7月，康生誣陷賀龍等在北京「調動軍隊搞二月兵變」。8月，林彪指使吳法憲編造誣陷賀尤的材料。12月，周恩來為了賀龍能正常工作和休息，幫他移住國務院新六所。月底，江青煽動群眾造賀龍的反。
1967年1月9日．林彪親自攻擊賀龍。接著，賀龍家被抄。周恩來把賀龍移住到中南海西花廳。不久，中南海也分成了兩個群眾組織。周恩來對賀龍說：現在中南海也不安全，我另外給你找個安靜地方，休息一下，秋天再接你回來。他把賀龍移住到西山某處。對外，他不斷囑告國家體委「造反派」：總理不同意批鬥賀龍同志。2月22日，江青要周恩來表態「把賀龍揪出來」。遭到周恩來嚴辭拒絕。但後來林彪、江青偵知了賀龍藏身之處，把他作了轉移，周恩來再也找不到他了。直到林彪摔死，周恩來才得知賀龍已去世；他派人專程接回賀龍夫人薛明，失散五年的孩子們也團聚了。彭德懷是1966年12月被江青指使「造反派」從成都劫往北京的。彭德懷所在單位向中央請示，周恩來下達二條指示：（一）由成都軍區派出部隊與紅衛兵一道護送彭德懷同志到北京。沿途不許任何人截留，不得對他有任何侮辱性的言行，絕對保證他的安全。（二）不坐飛機，由成都軍區聯繫火車來京。（三）由北京衛戍區派部隊在北京站等候，並負責安排彭德懷同志的住宿和學習。紅衛兵把彭德懷劫持到北京火車站後，立即向戚本禹報告，成本禹眉飛色舞地在「文革」碰頭會上通報這個消息，恰好周恩來在場。他立即站起來說：這事由我來處理，由我派人去接。隨後他就離開會議室，親自去安置。彭德懷暫時被「監護」期間，從年底到1967年7月由專案組管理之前，他沒有受到後來那種非人的折磨和摧殘。
對其他老帥，周恩來也倍加關注。在「文化大革命」混亂期間，他曾在夜深人靜的時候，帶著傅崇碧等，到幾位老帥的住地，視察那裡的警衛工作。1967年2月上旬，「造反派」在三座門鬧事，矛頭指向徐向前。周恩來對此極為重視，並通報給聶榮臻、葉劍英，楊成武、肖華、傅崇碧等。林彪、江青一夥反「二月逆流」，抓「軍內一小撮」，一些群眾組織要衝擊老帥們住地。周恩來專仍找衛戍區領導人研究保護措施，要他們把老帥們安排在安全地方，加強警衛，並研究了萬一老帥們受威脅時需要採取的應急措施。這年八一建軍節，林彪、江青等堅決反對徐向前、聶榮臻、葉劍英出席招待會，周恩來決定直接向毛澤東請示，得到毛澤東同意，三位老帥仍舊出席了招待會。周恩來為了避免意外，還佈置了老帥從住處到人民大會堂的行車路線。10月，老帥們都住在西山，江青指使群眾組織去搜山。周恩來知道後，馬上指示傅崇碧派兩個團前去勸阻、警衛。
1966年12月，當周恩來得知彭真、劉仁、萬里、夏衍等被揪走後，立即令傅崇碧、周榮鑫把人找回。他說：「不能開這個先例，不能隨便把人抓走」。並指示要保護好他們。後來，衛戍區找回了人，報告了周恩來，周恩來批評了抓人的組織。當一些人要揪斗薄一波時，周恩來批示薄「休養六個月」。去了廣州。12月下旬，國家經委「造反派」赴廣州揪薄一波，中共廣東省委報中央辦公廳，周恩來指示：應由軍區派隊伍按彭德懷的三條，乘火車護送來京。後來，薄一波在被「監護」期間，備受折磨，周恩來指示把他送進醫院，進行治療和保護。當康生煽動一些人製造所謂「六十一人叛徒案件」時，周恩來親自起草電報給中共中央西北局和吉林省，指出劉瀾濤、趙林的出獄問題中央是知道的，同時寫信給毛澤東，明確提出他們的出獄確為「中央所決定，七大、八大又均已審查過，故中央必須承認知道此事」。
「文化大革命」中林彪、江青煽動群眾打倒劉少奇、鄧小平，周恩來則千方百計關懷他們，花了大量的精力。1966年8月召開的中共八屆十一中全會，原定從1日到5日開五天。到8月4日，決定延長，開中央政治局生活會。江青在底下佈置要大家批判劉少奇、鄧小平。生活會一開始，打頭陣的是謝富治，幾次會上只有周恩來、陶鑄始終不發言。9月間在北京先農壇體育場召開的紅衛兵萬人大會上，周恩來正在講話時，會場的一角突然喊出了「打倒劉少奇」的口號。周恩來聽到後，立刻轉過身去，背向會場，表示反對。直到會場平靜下來他才繼續講話，說：即使是犯了路線錯誤的同志，也不能說他是不革命的，更不能說他是反革命的。10月中旬，有的學生在***張貼「打倒劉少奇」的大字報，周恩來派童小鵬等去佈置勸阻。這時，清華大學「造反派」要王光美去聽取批判，周恩來批示：「我準備派人去錄音，帶回給王光美同志，而不要她去參加會議。」11月中，中央政法學院群眾組織要開會批中共北京市委第一書記李雪峰，從他上追劉少奇、鄧小平。周恩來得知後通知新華社：劉、鄧問題中央已經解決，不要在群眾中搞，中央不支持他們開這樣的會，新華社、人民日報社、廣播電台都不要派人去參加。他給鄧小平打招呼，要他盡量少出中南海。12月，清華大學的群眾組織又提出要揪王光美回清華檢查，請示「中央文革」。「中央文革」回答：凡是革命的行動都支持。周恩來知道後囑咐，如來要人時必須向他請示，他們揪王光美就與劉、鄧聯繫起來，對劉、鄧不宜採取揪斗辦法。1967年1月，在江青慫恿下，蒯大富用謊言企圖把王光美誆出中南海，周恩來得知後迅速驅車到劉少奇家，可惜王光美已被劫持到清華園。周恩來立即打電話批評蒯大富，指令他迅速送回王光美。蒯大富無視周恩來的指示，周恩來就派秘書到清華坐催，終於接回了王光美。同月，北京「造反派」在中南海各門外叫嚷要揪斗劉少奇、鄧小平和其他負責同志，被周恩來斷然拒絕。7月，江青、康生、陳伯達等趁毛澤東不在北京之機，策劃了100多個群眾組織共1．5萬餘人在中南海西門外安營紮寨，要把劉少奇揪出中南海，幾百個高音喇叭對準中南海日夜狂吼。在這滔滔惡浪襲擊中，周恩來獨撐危局。他親自打電話批評群眾組織頭頭說：「你們如果沖中南海，就是錯誤的，錯誤的，錯誤的。」他堅定地說：「我就是大炮轟，也不能離開中南海！中南海是黨中央所在地，你們要想衝進中南海，除非從我身上踏過去。」他對身邊的人說：「只要我住在這裡，高音喇叭只能喊，「造反派」不敢沖。我要一走，他們衝進來怎麼辦？中南海住著的老同志怎麼辦？」他拼著一身，保護了劉少奇、鄧小平和許多掩藏在中南海的領導幹部。1968年劉少奇病重，周恩來還動員了北京醫院的醫護人員去護建。他在當時環境下做了自己能夠做到的一切。
周恩來在「文革」中保護幹部，是寫不勝寫的。他以高超巧妙的鬥爭藝術，保護很多人過關：他在驚心動魄的風浪裡，使很多人得到安全。他一批又一批地接被批鬥的領導幹部住進中南海或者安置在可靠地方：他一次又一次他說服紅工兵和「造反派」要尊重宋慶齡等著名人物；他勸「造反派」不要揪鬥，要文鬥不要武鬥，他指示要保護政協機關、民主人士，並對一批上層民主人士直接採取了保護措施。他保護了班禪等宗教界領導人。他親自寫電報稿叫對少數民族代表人士賽福鼎等採取保護方針。他對不少著名的科學家如錢學森、季四光、華羅庚等也都想方設法保護過去。許多知識分子、國家幹部甚至普通黨員、一般群眾，都深深記得在那驚濤駭浪中周恩來對自己的關懷和愛護。對於被揪被斗甚至被「罷官」的黨內外幹部，他批示工資待遇一律不變，保證了他們的生活。有時候，他根據毛澤東叫保護某人的批示，開列名單保護了一大批；有時候，他採取的保護幹部措施事後得到毛澤東的支持。例如，周恩來要傅崇碧把李井泉、王任重、江渭清等20多位大區和省、市委負責人送到安全住所保護起來，嚴格保密。江青一夥當著周恩來的面追問傅崇碧這些人的下落，追得緊了，傅說了句：「上面知道。」周恩來則堅持不允許他們批鬥。當天，傅崇碧見到毛澤東時報告了此事，毛澤東贊同說：「總理做得好。」第二天，江青一夥又拍桌子追問，傅祟碧就說，「你們去問主席吧。」江青一夥不敢再問了，後來，傅崇碧把見毛澤東的情況報告了周恩來，周恩來爽朗地大笑起來。
但是，儘管這樣，在「文化大革命」中，黨政領導幹部被林彪、江青兩個反革命集團視為異己，仍受到了很大的損失。周恩來不可能一一顧到，顧到的也不可能一一如願。到批判所謂「二月逆流」以後，中共中央政治局停止了活動，「中央文革」取代了政治局，軍委辦事組取代了軍委常委會，林彪、江青等攫取了黨、政、軍的極大權力。幸而政治局常委和「文革」碰頭會還有周恩來參加，他在內部力排眾議，據理力爭，盡可能地減少損失，保護力能保護的一切，保存黨和國家的元氣。
「文化大革命」起初是在文化教育戰線進行的，但很快就波及經濟戰線。周恩來既要應付「文革」帶來的種種衝擊，又要應付各部門各地方「造反派」的種種糾纏和林彪、江青反革命集團的陰謀暗箭，還要不分晝夜地瞭解和處理經濟方面出現的各種問題。他曾對余秋裡、谷牧等說：「經濟基礎不亂，局面還能維持。經濟基礎一亂，局面就沒法收拾了。所以，經濟工作一定要緊緊抓住，生產絕不能停。」
1966年9月15日，周恩來在接見全國各地來京師生大會上著重講到：「搞好工農業生產關係很大。」「廣大的工人、公社社員、科學技術人員和機關、企業幹部，都應當堅守生產崗位。」當時，學生免費乘車「大串連」。周恩來擔心的是鐵路停斷和阻塞，整個國民經濟癱瘓。林彪、江青等要「天下大亂」，周恩來則一再囑咐：工農業生產絕對不能中斷，否則後果不堪設想。他採取了許多措施，保證這年農村「三秋」任務的完成和城鄉生產建設秩序的暫時穩定。
10月，林彪關於取消《軍隊院校的文化大革命在撤出工作組後由院校黨委領導的規定》的批件發出後，全國掀起了「踢開黨委鬧革命」的浪潮，大批工交企業領導班子癱瘓了。周恩來十分焦慮，一再講經濟建設要盡可能設法繼續進行，強調工交企業要業餘鬧革命。毛澤東在1966年10月的中央工作會議上提出「抓革命，促生產」的思想後，周恩來立即把它作為與林彪、江青一夥煽動「停產鬧革命」作鬥爭的武器。他親自主持討論修改了《人民日報》11月10日社論《再論抓革命促生產》。社論說：「工農業生產稍有間斷，就會影響到人民的經濟生活。」「在工礦企業、事業單位和農村裡搞文化革命，必須在生產以外的時間進行，利用業餘時間進行，而不能佔用生產的時間，不能離開生產崗位。」當時，林彪、江青一夥鼓吹什麼「革命抓好了，生產自然會好」。周恩來多次申明：「我就不相信革命抓好了，生產就會自然上去。」他說：「不搞好生產，工人、農民吃什麼？穿什麼？我們的國家怎麼辦？」
11月中旬到12月初的工交座談會，是一次重大的鬥爭。陳伯達。王力等企圖發佈他們起草的文件，否定中央關於工交企業和農村開展「文化大革命」的限制規定。為了防止把工交企業和農村全盤搞亂，周恩來決定把他們起草的文件草案拿到在京西賓館召開的全國計劃和工交工作會議上討論。谷牧根據周恩來講話的精神，寫了一個修改稿《十五條》。這是一個防止「文革」把工交生產繼續搞亂的文件，明確提出工礦企業要業餘鬧革命，堅持八小時工作制，分期分批進行，學生不能到工廠串連等。11月22日晚，周恩來、李富春把這個稿子向毛澤東作了匯報，得到毛澤東的肯定。但是，12月4日到6日，林彪主持召開中央政治局擴大會議，要聽取谷牧關於工交座談會情況的匯報。谷牧在周恩來的支持下準備了「匯報提綱」，系統地提出了與企圖搞亂工交企業的指導思想完全對立的一系列意見和建議。「中央文革」一夥人立即圍攻批判。6日，林彪對「匯報提綱」作了徹底否定的總結講話，說工交座談會是「錯誤的，思想很不對頭」。這次會後，由陳伯達一夥搞了一個《關於抓革命、促生產的十條規定（草案）》下達全國，規定工人群眾可以建立「革命組織」，可以串連等。12月15日，林彪又主持中央政治局擴大會議，通過了《關於農村無產階級文化大革命的指示（草案）》，下發全國。至此，全國普遍大亂，工農業生產受到嚴重影響。
1966年上半年，我國經濟建設的發展是順利的，仍然保持著60年代前半期調整國民經濟的好勢頭。下半年，經濟建設開始逆轉。從1967年1月到1968年，「文化大革命」惡性發展，使經濟陷入全面混亂，國民經濟遭到嚴重破壞。各級領導機關陷於癱瘓，正確的方針政策和規章制度遭到批判，經濟工作處於無計劃、無政府狀態，工農業生產水平迅速下降。1967年的工農業總產值比1966年下降9．6％，1968年又比1967年下降4．1％。交通運輸量和基本建設都大幅度跌落。1967年5月，周恩來向毛澤東匯報，說明鐵路、航運關係到全國交通命脈，決不能中斷。毛澤東支持這個意見。周恩來就召集李富春、李先念、葉劍英、余秋裡、肖華、構成武、谷牧等討論，決定發佈不許中斷鐵路輪船交通的命令。儘管周恩來想盡一切可能採取的措施制止生產下降，甚至每天閱讀《鐵路運輸日報》，親自擬電文，打電話，直接抓生產、運輸調度工作，這些都取得了一定效果，但終因動亂的全局無法扭轉，他的良好願望未能完全實現。
1968年12月，周恩來批准召開全國計劃會議。這是扭轉經濟工作無計劃無政府狀態的又一次重大努力。但是，會議從12月初開始後，各地群眾組織的代表在會上爭吵不休、互不相讓。12月27日凌晨，周恩來疲憊已極。他憂慮地對余秋裡說，「今年只有5天了，明年計劃還沒有搞出來，一些重要的生產資料和人民生活必需品安排哪裡生產，往哪裡調運，沒有個計劃怎麼行呢！」後來，只好要余秋裡先搞一個1969年第一季度的計劃安排方案，提出幾個關係國計民生的重要指標，經毛澤東、周恩來批准後下達，1969年第一季度將要結束時，召開了全國計劃工作座談會，討論1969年度計劃綱要。周恩來親自審查修改，並到會上作報告，闡述「以農業為基礎，以工業為主導」的發展國民經濟的方針，強調了獨立自主、艱苦奮鬥的重要性，針對林彪、汪青一夥搞形式主義那一套，提出了尖銳批評。他說：毛主席語錄已發行7億多冊，毛主席橡章越做越大，已做了22億個，有些人就是搞封建階級、資產階級的作風，我們要的是勤儉之風。
這期間，他同林彪、江青一夥的破壞進行著持續的鬥爭。1969年7月，二機部匯報說，林彪下令要把在一線的原子能工廠全部遷到三線。周恩來制止了這個毀滅性的破壞。這年4月，他召集李富春、余秋裡、粟裕以及國防工辦、國防工業軍管小組、冶金部、一楓部、三機部、七機部等部門負責人開會，解決飛機生產方面的質量事故問題，對檢驗制度的取消提出了批評。1970年2月，他在全國計劃會議上指出：「合理的規章制度還是要，廢除了不行。那是無政府主義思潮。」3月，他在接見全國計劃會議代表時又說：「不是不要規章制度，合理的不能破。」從1969年起，工農業生產狀況有所好轉。這是周恩來和其他老一輩革命家依靠廣大幹部群眾共同努力、堅持鬥爭得來的。但是，由於當時「左」的錯誤加上林彪、江青一夥的干擾破壞，盲目冒進的傾向相當嚴重。林彪一夥借口備戰，提出要「用打仗的觀點觀察一切，檢查一切，落實一切」；宣揚「什麼比例不比例，打仗就是比例」，盲目大上軍工項目，不斷擴大規模，造成工業與農業、輕工業與重工業比例嚴重失調，1970年固定資產投資又過度膨脹。這年2月全國計劃會議提出的第四個五年國民經濟計劃綱要（草案），於同年9月提交中共九屆二中全會討論，由於林彪、陳伯達等的破壞，也沒有討論成，國民經濟出現了日益危險的傾向。
對於毛澤東發動和領導的這場「文化大革命」，開始時周恩來是不理解的，正如他1967月29日在群眾大會上所說，自己也是「老革命遇到新問題」。但不久後，他看到了這是一場災難。對於這場災難，他認為硬頂是不行的，必須「因勢利導，否則就會被衝垮」。他說：要做「弄潮兒」，「站在潮頭上，做旁觀人不行，做對立的把你衝垮」。他把個人的生死榮辱置之度外，1966年冬他對一位領導人說：「我不入地獄，誰入地獄；我不入虎穴，誰入虎穴」；他還說過：「我不入苦海誰入苦海。」這些話表明了他當時的沉重心情和辛毅態度。他忍辱負重，在潮頭上審時度勢，盡力維護黨和國家的利益。他的處境非常困難，一方面要使黨和國家的正常工作繼續進行，另一方面要盡量減少「文化大革命」所造成的損失，要保護大批黨內外的幹部。他要同林彪、江青一夥堅持鬥爭，而鬥爭又必須限於毛澤東能夠接受的程度之內。這是一場既艱苦又強韌的戰鬥，有時候，甚至不得不說一些不想說不願說的話，做一些不想做不願做的事。正如鄧小平後來談到周恩來時所說：「在『文化大革命』時，他所處的地位十分困難，也說了好多違心的話，做了好多違心的事。但人民原諒他。因為他不做這些事，不說這些話，他自己也保不住，也不能在其中起中和作用，起減少損失的作用。他保護了相當一批人。」周恩來維護了黨和國家的大局，相當一批幹部保存下來了，經濟雖然遭到巨大損失，但終於沒有崩潰。這一切，都為後來的恢復和發展準備了條件。
周恩來在「文化大革命」中，常常連續工作十七八甚至二十多小時不得休息，有時連吃飯也顧不上。他曾感慨地對醫生說：「『文革』要讓我少活十年。」1967年2月3日，他感到異常不舒服．經醫生會診，發現有了心臟病。他叮囑秘書保守秘密。這年夏天，他的健康狀況顯著下降，但仍堅持通宵工作。9月24日，他對鄧穎超說：我一到早晨8時左右，精神就不行了，手發抖。到1968年9月，總理辦公室被迫撤銷，只留下了兩個秘書，大量的具體工作都得由70高齡的周恩來親自動手。人們見他操勞過度，日益消瘦，勸他休息，他總是說：「我是總理，就得什麼事也要管啊！管不好怎麼向黨、向人民交代！」他不能休息。如果他離開崗位，林彪、江青等正是求文不得。正如國外有的作者所說的：「只要他在其位，就可以在處理政府的日常工作中，保持某種明智，對受到威脅的幹部給一定保護，可以減輕數百萬人的痛苦。此外，他可以阻止野心家篡奪最高權力的企圖，防止爆發一場新的悲劇。如果他離職，內戰局勢勢必更加惡化，如果他公開發表自己的看法，使自己成為英雄，其處境將更加困難、不堪設想。」
林彪、江青兩個反革命集團，在「文化大革命」的頭幾年，相互勾結，狼狽為奸，陰謀奪取黨和國家的最高權力。但他們在結成聯盟的同時，彼此間又存在著尖銳的矛盾。1969年中共「九大」，林彪被確定為毛澤東的接班人。「九大」後，他們間的矛盾增大，到1970年，林彪意識到江青、張春橋等人的勢力發展有超越自己的趨勢，他圖謀提前「接班」，從而發生了在中共九屆二中全會上林彪一夥發動的突然襲擊，打亂會議的原定議程，提出要設立國家主席，企圖讓林彪當上國家元首。周恩來協助毛澤東粉碎了這次陰謀。他不顧自己有心臟病，極度操勞，甚至有一回因連續工作36小時而昏厥。這次會後，他按照毛澤東的提議，主持華北會議，揭發批判陳伯達的問題。華北會議推動了批陳整風運動逐漸展開。1971年3月初，林彪說：「南唐李後主有兩句詩，『幾曾識干戈，垂淚對宮蛾』，他就是因為不懂得武裝鬥爭的重要性，所以才亡了國。這是前車之鑒，我們不能束手待斃。」他授意林立果搞一個武裝暴亂計劃。林立果等制訂了取名為《「571工程」紀要》的武裝政變計劃。8月，毛澤東到南方巡視，沿途同五個大軍區和十個省、市負責人談話，點名批評林彪及其一夥。林彪策劃在途中殺害毛澤東。在北方，林立果交代必要時「要把周恩來幹掉」。由於毛澤東有所察覺，提前在9月12日傍晚回到北京，林彪他們的謀殺計劃沒有得逞。9月12日前後，周恩來連日在人民大會堂主持討論、審定第四屆全國人民代表大會的《政府工作報告》稿。13日晚10時半左右，他得到報告，北戴河林彪住地出現異常情況而且當地有飛機，周恩來下令追查飛機的行動。午夜12時半，得知林彪乘飛機強行起飛。周恩來立即下令關閉全國機場，所有飛機停飛，開動全部雷達監視天空。1時50分，空軍調度室報告：林彪飛機越出國境，進入蒙古，從螢光屏上消失了。周恩來放下電話簡，生氣地說：「叛徒。」他立即乘車在中南海報告毛澤東。隨後，為了毛澤東的安全，他勸毛澤東到人民大會堂暫住，並指揮了攔截林彪死黨周字馳等劫持的直升飛機的戰鬥。3時左右，周恩來根據毛澤東的指示，在人民大會堂主持中央政治局會議，宣佈林彪叛逃事件，並作了緊急戰備部署，佈置保衛北京、保衛中央的工作。後來，得知林彪的飛機在蒙古溫都爾汗墜落，機毀人亡。周恩來指示中國駐蒙古大使帶隨員親到現場察看，處理善後。
這次事件，周恩來在人民大會堂三天三夜沒有睡覺，指揮調度，防止各種突發事件。他的機智果斷的處理，周密的安排．使黨和國家轉危為安。