1928年6月18日至7月11日，中國共產黨在莫斯科召開了第六次全國代表大會。周恩來參與領導了中共」六大」的召開，擔任大會的秘書長。會上，他被選為中央委員。在六屆一中全會上，周恩來被選為中央政治局委員，並和向忠發、蘇兆征、蔡和森、項英一起，當選為中央政治局常務委員會委員。中共中央常委分工，周恩來負責黨的組織工作和軍事工作，並兼中央政治局常委會的秘書長和中央組織部部長。
向忠發主要因為是工人出身，在中共六屆中央政治局第一次會議上，被推選為中央政治局主席和中央常委會主席。但他的思想水平和工作能力都不行。「六大」後，新的中共中央的工作計劃，是由周恩來起草提出的。在這以後的大約兩年多時間內，周恩來實際上是中共中央工作的主要主持者。當然，除了向忠發外，中共中央常委還有其他同志和後來增補的李立三。說周恩來是中共中央工作的主要主持者，從他在六大後的中央內所起的實際作用看，是明顯的。
周恩來在中共中央，解決了當時有關中國共產黨的存亡和革命發展的若干個關鍵問題。
（一）1928年，周恩來最早提出了思想建黨的問題。
在黨的建設上著重從思想上建黨，這是中國共產黨的特點和優點之一。大革命失敗後，必須整頓和重新建設黨。蔣介石、汪精衛反共，大批共產黨員堅貞不屈，犧牲在昨日朋友、今日敵人的屠刀下，但是也有一些人在形勢轉變關頭消極動搖，甚至叛變投敵。因此，中國共產黨不但要從組織上改造和建設，而且必須從思想上加強無產階級的堅強的鬥爭意志。另一方面，鬥爭的實際使黨發生了一個巨大的轉變，就是從城市轉向農村，革命的武裝割據已經開始，大批小資產階級主要是農民湧入了革命隊伍。到1928年11月，黨員成分中已有75%是農民。對於他們，組織上吸收入黨了，同時必須看到小資產階級的思想意識在黨內的發展和影響，存在著如何用無產階級世界觀來改造小資產階級意識的問題。1928年11月11日，周恩來寫出中共中央《告全體同志書》的第四部分。他根據中共「六大」決議精神指出：「全黨的同志，應堅決地起來奮鬥，肅清一切小資產階級的意識。」黨「要加強無產階級的基礎，同時要繼續改造黨的紐織，尤其要堅決地反對小資產階級的意識。」
幾乎同時，毛澤東在農村開闢革命根據地中，也提出了這個問題。當時大批農民進入紅軍和革命隊伍，加上中國農村的封建落後和各種複雜的矛盾，使得他在11月25日指出：「我們感覺無產階級思想領導的問題，是一個非常重要的問題。邊界各縣的黨，幾乎完全是農民成分的黨，若不給以無產階級的思想領導，其趨向是會要錯誤的。」兩個巨人，一個在白區，一個在蘇區；一個在中央，一個在地方，所見相同。正因為中國共產黨正確地解決了這個問題，所以後來共產國際領導擔心中國黨在農村離開工人階級太遠時，周恩來得以回答說：黨在農村，經長期鬥爭鍛煉和正確領導，也完全可以無產階級化。
著重從思想上重新建設共產黨，同時也要在組織上整頓和建設共產黨。從汪精衛叛變革命後的一年半之中，在白色恐怖壓迫之下，中共各省組織幾經破壞，幹部犧牲不計其數，而自首告密叛變的事也由南而北漸漸遍及全國各級黨部。黨的組織日益脫離群眾、隔絕社會，上級機關尢多形成空架子。因此，周恩來提出，領導同志應當走入工廠農村社會中，尋找職業，深入群眾，以恢復和重建黨的組織；整頓地方工作的程序，應先從中心區域做起；黨員要重在質量的選擇，要在一個地方有了幾個建全的支部後，再成立地方黨部，要避免空架子機關的毛病。
（二）周恩來處理了當時中國共產黨的見個重要組織中的問題，首先是中共順直省委問題。
順直指的是北京（順天府）和河北（直隸省）。在這裡，中國共產黨設有順直省委。在大革命失敗前後的歷史轉折時期，這個省委內部出現了混亂。這問題不很快解決，不但北方工作不能發展，而且全黨渙散的精神都不能轉變。所以，「順直問題是中央開始工作之第一個最嚴重的問題」。「六大」前，蔡和森曾經代表中共中央去順直巡視，但是未能用教育的方法在實際工作中解決問題，反而帶著個人意氣與成見，結果反而造成順直黨組織的分裂，出現了保南第二省委。「六大」後，在國內主持中央工作的常委將順直問題移交給了新的中央常委。中共中央政治局於10月4日開會討論了順直問題，並於12日作出《中央對順直問題決議案》，發出《中央告順直同志書》。會後，陳潭秋奉命到順直巡視，看到黨員頭腦中仍充滿了國共合作時代的舊觀念，組織路線與工作方法仍是「八七」會議前那一套，極端民主化傾向比較普遍，經濟問題糾纏不清，黨的各級組織和黨員很少自覺地開展工作。他與劉少奇、韓連惠決定暫時停止省委職權，井停止京東四縣的活動。陳譚秋到中共中央匯報後，中央不同意停止省委職權的作法，要他返天津傳達中央指示。陳潭秋傳達後，劉少奇、韓連惠於11月16日寫信給中共中央表示不同意。17日，陳潭秋向中央報告說恢復省委職權事實上無可能，主張由中央直接改組省委常委會。27日，中央政治局會議認為中央解決順直問題的路線是正確的，方法有不足之處，陳潭秋、劉少奇在順直工作中有取消主義觀念，工作方式上有命令主義錯誤，決定派周恩來去巡視。
12月11日，周恩來到天津。他先後參加省委、區委、支部會議，召開談話會，聽取各方意見，本著「從積極工作的出路上解決過去一切糾紛」的方針，多方地做工作。在這基礎上，召開省委常委會，說服大家接受中央意見；並在黨刊《出路》上發表文章，針對認為「順直黨的舊基礎已經落伍了，腐爛了」的看法，指出：舊基礎不是完全要不得，也不須立即解散，「正確的辦法是要在現在還存在的舊基礎上深入群眾，積極工作，發展鬥爭，吸收新同志來繼續不斷的改造順直的黨，逐漸的產主新的鬥爭」。文章還分析了極端民主化與民主集中制、命令主義與說服群眾、懲辦主義與鐵的紀律的區別。12月22日，周恩來召開順直省委擴大會議，並在會上作政治報告，提出這次會議的總方針是貫徹「六大」決議，爭取群眾，發動鬥爭，準備迎接新的革命高潮。陳潭秋、劉少奇也作了報告。會議按中央決定恢復了省委職權，改組了省委常委會和京東黨組織，挽救了順直的中共組織。
（三）解決江蘇省委問題。
正當周恩來在北方處理中共順直省委問題的時候，在上海，1929年1月3日，向忠發、李立三等主持的中共中央政治局會議出了一個亂子。他們作出決定，要由中央來兼中共江蘇省委的工作。1月11日前後，周恩來從天津回到上海後，從李維漢那裡得知這個消息，感到不妥，立即找向忠發、李立三談話，要政治局重新討論。13日，中共中央政治局開會，周思來在會上提出中央兼江蘇省委的作法是危險的：1．這樣做必然會削弱中央對全國的政治領導；2．這並不是中央進行群眾工作的好方法；3．這樣會妨礙中央本身的工作；4．會使處在白區地下的中央的秘密工作增加許多危險。他主張加強江蘇工作而不是代替中共江蘇省委。
當時，中共江蘇省委設在上海，江蘇省委的工作範圍是包括上海在內的。中共中央1月3日的決定，已經引起了江蘇省委的強烈反對，省委召集上海各區的黨委書記開會，進行宣傳反對中央。14日，中央政治局又召開會議，周恩來終於說服了向忠發、李立三放棄兼江蘇省委的意見。同時，他也反對中共江蘇省委的上述舉動。他說：中國黨已經有了「六大」的正確路線，現在欠缺的是無產階級意識的鍛煉與領導。如果地方的同志不在政治路線、組織路線、工作路線上來同中央討論問題，而從個人不正確的傾向上來反對中央，這是一條死路。這個問題，可以說是教育全黨的一個機會，也是改造黨的過程中必然要發生的現象。江蘇問題既然發生了，中央當然不要害怕，而要堅決鬥爭，用積極的意見來號召全黨和江蘇同志。從1月16日到24日，周恩來和向忠發、項英連日出席根據中共中央決定召開的中共江蘇省委會議，來解決省委與中央對立的問題，終於使省委在19日的會上，作出決議，承認自己的錯誤。24日．中共中央政治局鑒於江蘇省委已經接受批評，承認錯誤，決定只對省委進行改組。25日，周恩來主持中共中央召集的江蘇省委會議，宣佈中央的決定，並指出中央總的路線是正確的，目前黨內並沒有原則上不同的派別。對中央的缺點錯誤，省委可以討論，但應當在符合組織原則的範圍內，不允許搞非組織活動。江蘇省委的問題順利解決了。
經過中共「六大」後一年來思想上、組織上的工作，中國共產黨終於擺脫了削弱渙散的狀態，達到重新鞏固與一致，黨的工作、黨與群眾的關係、黨在群眾中的政治影響與領導鬥爭的力量，都開始有了新的進展，紅軍和革命根據地在全國許多地方紛紛建立和發展。
（四）解決了紅四軍的問題。
1929年6月，紅四軍在福建龍巖召開黨的第七次代表大會。會上，對於一些重要原則問題，朱德、毛澤東之間發生了爭論，未能統一認識。會議選舉了前委會，陳毅為書記。會後，毛澤東離開了四軍的主要領導崗位。之後，陳毅按照中共中央指示秘密到上海參加中央召開的軍事會議，並報告工作。在陳毅未到之前，周恩來起草了《中央給四軍前委的指示信》（8月21日），闡明了紅軍建設的一些原則問題。8月29日，周恩來出席中央政治局會議，聽取陳毅關於紅四軍全面情況以及朱、毛之間爭論的洋細匯報。會上決定由周恩來、李立三、陳毅組成委員會，起草一個對紅四軍工作的決議，周恩來為召集人。
大革命失敗後，周恩來早就有了工農武裝割據的思想。1928年1月27日他為中共中央起草的給中共廣東省委指示信中，就曾指出「瓊崖的工作可加緊造成一割據的局面」。他在主持軍委工作中對於各革命根據地和紅軍的發展從政策上、人力上、物力上給予了盡可能作到的支援。周恩來領導的中央軍事部、中央組織部，派出了徐向前、鄧小平、張雲逸等很多批軍事、政治領導幹部，到各地加強紅軍和根據地的工作。在中央軍事會議期間，周恩來和陳毅多次談話，強調要鞏固紅四軍的團結，維護朱德、毛澤東的領導，井代表中共中央宣佈仍由毛澤東繼續擔任紅四軍前委書記。後來，陳毅按照周恩來多次談話和中央會議精神，代中央起草了9月28日的《中共中央給紅軍第四軍前委的指示信》。這封信經周恩來審定，由陳毅帶回根據地。信中提出了紅軍的根本任務與前途、發展方向與戰略，指出「先有農村紅軍，後有城市政權，這是中國革命的特徵，這是中國經濟基礎的產物」。並對紅軍與群眾、紅軍的組織與訓練、紅軍給養與經濟問題、紅軍中黨的工作等，都作了指示。信中批評了朱德、毛澤東在工作中的缺點，要他們和前委注意糾正，要前委恢復朱、毛在群眾中的信仰，團結全體同志向敵人鬥爭。
陳毅回去後，11月26日，毛澤東在陳毅陪同下回紅四軍前委主持工作。四軍前委決定召開黨的第九次代表大會。毛澤東根據中央指示信的精神和紅四軍的實際情況，為大會起草決議案，陳毅也參加了。這就是在福建上杭縣古田召開的中共紅四軍第九次代表大會上通過的著名的古田會議決議，這個決議成為此後紅軍和中國共產黨的建設的重要文件。周恩來主持的中央軍委，要各地紅軍組織學習紅四軍的經驗。
到1930年3月，全國紅軍發展到62700多人，編為13個軍，分佈在鄂、豫、皖、浙、贛、桂、粵、閩8省127個縣，並且在豫、蘇、皖，贛、浙、閩、鄂、湘、粵、桂10省的162縣有游擊活動。全國黨員發展到10萬人。在城市中，到1929年，全國產業支部已發展到100多個，並向革命根據地輸送了許多幹部和物資。
（五）糾正李立三「左」傾錯誤。
1930年3月，周恩來離上海去莫斯科參加聯共（布）第十六次代表大會，向共產國際匯報中國黨的工作，同時處理中共駐共產國際代表團同共產國際間的一些分歧問題。6月11日，中共中央政治局根據李立三的報告，通過了《目前政治任務的決議——新的革命高潮與一省或幾省的首先勝利》，「左」傾冒險主義在中共中央取得了統治地位。
這次「左」傾冒險主義的最主要的表現，就是要搞盲目暴動，其中最重要的是武漢暴動、南京暴動和上海總同盟罷工，並且要求革命根據地的紅軍進攻大城市。李立三提出：南京兵暴是推動全國革命高潮的起點，組織南京兵暴必須與組織上海總同盟罷工同時並進，然後武漢暴動緊接著爆發，建立全國蘇維埃政權。幻想能夠「會師武漢」，「飲馬長江」。
在李立三「左」傾錯誤指導下各地發生的盲動，使得這兩年健全、發展起來的中共組織和革命工人隊伍遭受很大的損失，各地紅軍和根據地也遭到了不同程度的損失。
周恩來是反對盲目暴動的。他認為「目前中國革命新高潮是在成熟的過程中，還沒有形成全國直接革命的形勢。」「現在的時期是從各個的工人運動與農民戰爭轉到總的革命進攻，轉到為推翻帝國主義國民黨統治建立蘇維埃民主專政而鬥爭的一個過渡時期」。他針對李立三的一味反右傾，指出也要反對「左」傾的盲動情緒。
共產國際研究了中共中央6月11日的決議，認為李立三有否認革命發展不平衡、搞脫離群眾的武裝暴動計劃、只要政治罷工不要經濟罷工等譜誤，「一個嚴重的錯誤，就是決定在好幾個城市中實行武裝暴動」。周恩來、翟秋白參加了討論。共產國際於1930年7月作出決定，要周恩來、瞿秋自回中國糾正李立三的錯誤。
8月19日，周恩來先回到上海，他採取思想上說服教育、工作上穩步糾正的辦法，對李立三不排斥，以同志式態度一起討論和改正。他通過個別談話和召開政治局會議，傳達共產國際的決定。中共中央政治局經過討論，基本上取得了一致的看法，接受共產國際的意見。在統一認識的基礎上，中共中央發出一系列指示和決定來糾正錯誤。周恩來親自起草了中央給長江局的指示信，其中提出要停止武漢、南京暴動和上海總同盟罷工，恢復被李立三取消了的黨、團、工會的獨立領導機構和組織系統。這樣，李立三「左」傾盲動主義的一些主要錯誤，就開始糾正。然後，9月24日至28日，瞿秋白、周恩來主持召開中國共產黨擴大的六屆三中全會。周恩來在會上先後作《傳達國際決議的報告》和《組織報告》，批評了李立三的錯誤。李立三作了自我批評。瞿秋白作了政治討論的結論。這次會議和會議以後的中共中央，對於停止執行立三路線起了積極的作用。會議糾正了立三路線對於中國革命形勢的極左估計，停止了組織全國總暴動和集中全國紅軍進攻中心城市的計劃，恢復了黨、團、工會的獨立組織和經常工作，結束了作為立三路線主要特徵的那些錯誤。
周恩來。瞿秋白穩當妥帖地使中國共產黨轉好了這個大彎子，糾正了錯誤，端正了方向，形成了團結合作的氣氛。
兩年多時間中，在嚴峻的白區秘密工作條件下，周恩來正確地解決了上面這些關鍵性的問題。他不愧是這一階段中共中央工作的實際上的主要主持者。從中國共產黨的「六大」到1930年上半年，中共中央基本上是正確的，工作是有成績的，革命在向著好的方面發展。