自成自然明白左良玉的用心，所以毅然放棄圍攻了二城，將左良玉引到偃城，然後突然回師將其全軍包圍。左良玉固守偃城，雙方激戰了十八天，李自成始終不能吃掉左軍，又打成了持久戰！
新任三邊總督汪喬年奉命率陝西部隊來援，但他不敢直撲偃城解左軍之圍，遂用圍魏救趙之計，攻擊李自成設在襄城的老營。
汪喬年在陝西任上剛挖了李自成的祖墳，故李自成對其非常怨恨，得信後立刻率全軍自偃城撤圍，將汪喬年包圍於襄城。汪喬年手下的三個總兵官賀人龍、牛成虎、鄭嘉棟不戰而逃，只留下汪喬年率步兵千餘人困守城池。
偃城的左良玉在解圍之後，卻不及時援助給他幫忙的汪喬年，汪喬年苦撐了十幾天後，終於城破被殺。
其後，李自成再度圍攻開封。
崇禎命丁啟睿負責解開封之圍，丁啟睿督率左良玉、虎大威、楊德政、方國安四總兵來援，保定總督楊文岳也率部往會，明軍共集結兵力約十八萬人。崇禎同時啟用善於用兵的孫傳庭督陝西部隊出關夾擊李自成。
此時開封城外正值麥熟，雙方爭搶割麥。李自成見城內守軍不敢出，於是分兵四出略地，一連攻陷鄭州、陽、新鄭等地，開封益發孤立。
而明軍也曾出城迎擊過一次，但出城的三營兵馬全軍覆沒。從此再不敢輕易出城野戰。此時明援軍已會師於開封南面地朱仙鎮，李自成留下部分部隊繼續圍困開封，並偽造左良玉令箭送入開封城，讓守軍不要外出夾擊，開封守軍果然中計，在整個朱仙鎮戰役中。沒有一兵一卒出城助戰。
然後，李自成親率主力向朱仙鎮靠攏，尋求明軍主力決戰。
明軍主帥丁啟睿不能服眾，各將領意見分歧，左良玉主張持重不戰，虎大威等則主張盡早決戰。最後虎大威的意見佔了上風，丁啟睿耐命官軍出擊。
李自成集中主力猛攻左良玉，左軍漸漸不支。於夜晚拔營撤退。其他各軍陣腳大亂，丁啟睿、楊文岳也都先後率部逃走，李自成大獲全勝。李自成早在左軍撤退路線上挖了一條深廣各二丈的塹壕攔阻，逃跑中的左軍突然受阻，加之身後李軍急追，遂大亂，人馬紛紛陷入塹壕中。
左良玉等將領策馬從被自己人屍首填滿的塹壕上踏過，逃往襄陽。丁啟睿逃得更難看，把朝廷的敕書、印信都丟失了。
李自成取得朱仙鎮之戰得勝利後，回師繼續圍攻開封。防禦開封地高名衡組織了一次大規模出擊。出動了萬餘步兵和五千騎兵，連周王的親軍也參加了戰鬥。
明軍激戰至中午，搶得了馬牛騾等三百餘匹和一些糧食器械，在李自成大部隊趕到後，才撤回城中。
此時正值夏秋間水漲，高名衡派人挖開黃河。企圖用河水沖擊李自成軍，卻被闖軍發現，未能成功。李自成大怒，依法炮製，換個地方挖堤，堤是挖開了，不過此時水位還低，只引來一條涓涓細流。對開封城牆沒什麼威脅，倒是把護城河的壕溝都充滿了水，更不利於攻城，城裡的老百姓還趁機從河水裡網魚吃。
開封城裡此時嚴重缺糧。隨著圍困的日久，圍城中的人餓死了七成，有富人用珍珠換米，小珍珠掉到地上不撿，而小米粒掉到地上就趕快撿起來。城裡人吃人，官軍殺一些馬，摻雜上人肉賣給老百姓，每斤要價數兩銀子，有些人走到偏僻處往往就給人拉去殺了吃掉。
沒有燃料，就砍樹，樹砍完了，就拆房子，一些富麗的建築物，就這麼給毀掉了，實在沒房子拆了，就燒死人骨頭，易子而食，析骨而炊，米珠薪桂，就是開封城裡的慘狀。
城外也好不到哪去，羅汝才部隊地糧食也吃光了，準備轉移。李自成還有存糧，接濟了他一些，並承諾攻破開封後，將東城交給他，羅汝才這才勉強留下。
高名衡堅守不降，夜間不時派些精銳出城劫營衝殺，但終不能讓李自成退兵。有人獻計，認為開封城牆堅固，而農民軍的營寨靠近黃河大堤，挖河決堤可予農民軍以重大殺傷，而城牆不會嚴重受損。已經走投無路的高名衡等人決定，再次決河灌敵！
兩天後的夜晚，黃河河水大漲，開封守軍於朱家寨掘開黃河大堤，河水迸湧而下，勢如山嶽，平地水暴漲兩丈。
李自成有所察覺，主力部隊已移營高處，但還是有萬餘人被水淹沒。
作為報復，李自成也令於馬家口決堤水灌開封城。大水沖入開封城中，數十萬居民溺死。周王府也被淹沒，周王只好帶著家眷和小王爺們在城頭上露宿了七天，僥倖活下來的老百姓，只好爬到堅固些的房子頂上，芶延殘喘……
曾經的東京汴梁，就這樣毀滅在人為的滔滔洪水中。數百年來，無數能工巧匠用盡智慧與心血澆灌起來的這座偉大的都市，就這樣毀滅了。從此，開封城再也沒有恢復過她當年地輝煌……
開封城已經再也無法堅守了，總兵卜從善以水師來到開封城頭，巡撫高名衡、推官黃澎等人保護著周王一家逃出，士民從而濟者，還不及兩萬人。
在開封激戰之時，崇禎啟用被關在獄中的孫傳庭為兵部侍郎兼三邊總督，赴陝西組織軍隊赴援開封。孫傳庭上任後，殺掉在馬家莊之戰中擁兵自重，臨陣先逃的總兵官賀人龍，以其部將高傑代之，並積極整飭軍隊。
此時，陝西各軍剛遭受了馬家莊、襄城兩次沉重打擊。兵員大多是新招募地，戰鬥力有限。崇禎不顧孫傳庭的具體困難，屢次催促他出關援汴，孫傳庭請求緩期，崇禎不許。
孫傳庭只得咬牙帶著一幫新兵蛋子出潼關，向河南進發。剛進入河南。便得到消息說開封已被黃河水淹，周王等逃走，援汴已無必要，孫傳庭遂率部抵達南陽休整。
李自成於開封撤軍後，得知孫傳庭東出，便率軍西向，尋孫傳庭決戰。孫傳庭軍迎擊，兩軍遭遇於縣附近。
總兵牛成虎佯裝敗退。李自成自恃兵多，不虞有他，一路猛追，被誘入孫傳庭的三重埋伏中，牛成虎返身回戰，高傑、董學禮、左勷、鄭嘉棟等四總兵或左右包抄，或分割衝殺，賊軍大敗。
李自成折斷帥旗潰圍東走，路上還墜馬一次，險些被明軍俘虜。明軍追殺三十餘里。及於縣東邊之塚頭，斬首千餘。
但李自成也是沙場老手，早年吃這樣地敗仗不是一兩次了，所謂善敗者不大敗，他立刻命部下一路拋棄軍用物資及珠寶銀兩衣物等，甚至還扔下些弱馬和隨軍婦女。
明軍多是新兵。缺乏戰場經驗，到處撿拾財物，攪亂了戰鬥隊形。而賊軍方面，則因羅汝才部及時趕到，力量有所恢復。
羅汝才率部繞到官軍後面，反將明軍包圍起來，李自成則利用官軍混亂之機，整頓殘部。重新投入戰鬥，賊軍人多勢眾的優勢此時充分體現出來了。戰場形勢立刻改變。明軍幾位總兵頂不住壓力，率先潰逃，其他各部也難以支撐。都紛紛撤退。孫傳庭喝止不住，只得在親衛部隊的保護下突圍退回陝西。
此戰，明軍損失副將孫枝秀、參將黑尚仁以下將校七十八人，士卒損失數千人。總兵蕭慎鼎因臨陣脫逃被斬首示眾，另一位總兵左襄因為是名將左光先地兒子，只罰馬兩千匹。
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賊軍因在序戰中損失很大，所以也未能擴大戰果，全殲孫傳庭。李自成在此戰中損失了精銳部隊八千餘人，自進入河南以來，他還從來沒遭受過這麼大的損失。
孫傳庭是大明一位悲劇性的英雄人物，而這一戰結束之後，還遠不是他悲劇的結局……
李自成擊敗孫傳庭後，隨即回師掃蕩駐軍汝寧的保定總督楊文岳，以期徹底消滅河南地明軍大部勢力。李自成率羅汝才及革左五營等部，合圍汝寧，楊文岳在城外野戰不利，退入城中固守，隨即城陷被俘。
明末這些總督們，在能力上各有長短，但在氣節上，都能夠做到忠於所事，寧死不屈，這還是很難能可貴的。楊文岳也不例外。他拒絕了李自成的勸降，並破口大罵，李軍將他綁在城南三里鋪，以大炮轟擊，洞胸骨而死！
徹底消滅河南地明軍後，李自成南下尋襄陽地左良玉決戰，左良玉迴避決戰，向東逃走，逃到九江才在李邦華和侯方域的勸說下止步，勉強組織了一道防線。
李自成沒追上左良玉，便順手攻克了嘉靖皇帝的龍興之地承天府。嘉靖皇帝原本是藩王，因其堂兄武宗正德皇帝死後無子，遂以藩王身份入繼大統，所以嘉靖父親的陵墓在承天府，而不是在昌平天壽山下。
而直到崇禎以來的明朝皇帝，都出自於嘉靖一支，故承天明顯陵，實際也就是崇禎的祖陵。汪喬年為三邊總督時，曾授意米脂縣令邊大綬毀掉了李自成父祖的墳塋，所以李自成攻克承天府後，也就如法炮製，也掘毀了顯陵作為報復……
在李自成步步緊逼，連連取勝的時候，取得了松錦之戰勝利的滿清，再次入寇山東，屢遭戰火地山東大地，再一次遭到了蹂躪……
此刻明軍主力皆在與李自成、張獻忠等人的激烈戰鬥之中，哪裡還有多餘的兵力去援救山東？因此只能眼睜睜地看著，眼睜睜地看著那些滿清的八旗士兵在山東大地上往來奔跑，眼睜睜地看著山東的百姓被屠殺……
當滿清鐵騎開進到離濟南不到二十里的時候，前面探路地快馬忽然回報，濟南城上遍插戰旗，大書「忠勇武英王」金字。
帶隊的濟爾哈朗一聽是朱由斌的隊伍，猶豫不決，帶百餘騎親臨城下，才到濟南，但見城樓上一員大將全身披掛，威風凜凜，身後大旗上書：
「濟南總兵李」！
那將眼見濟爾哈朗到來，拔刀指著城下厲聲道：
「江南軍大將李天齊在此，有敢攻擊濟南者，死！有敢傷我濟南軍民者，死！有敢犯我軍威者，死！」
濟爾哈朗身邊諸將大怒，紛紛都主動請戰，濟爾哈朗卻揮手制止道：「我非怕李天齊，你等看濟南南人，人人備戰，個個都似有決死之心，若是此番攻擊，我軍必遭遇極大困難。還有那朱由斌，聞聽濟南遭到攻擊，焉能不救？只怕在兩面夾攻之下，睿親王的悲劇，又要在我軍身上上演了……」
濟爾哈朗於是以言語試探：「李將軍孤守濟南，不過一總兵爾，若能來我大清，我保你王爺之職，將軍不見祖大壽、孔有德？」
「你以為人人都像他們般貪生怕死嗎？」李天齊仰天大笑起來：「縱然死在這濟南城頭，我亦是大明的好兒郎，濟爾哈朗，來，來，來，李天齊人頭在此，你這便拿了去吧！」
濟爾哈朗默然不語，觀濟南城良久，乃命撤兵。此次滿清侵擾山東，各地均遭受重大損失，唯獨濟南未經一戰，未死一人，只打出「江南軍」旗號，便使濟爾哈朗撤軍，是為難得一見的戰場奇跡。
但戰報傳到朱斌耳朵裡後，這位王爺只淡淡一笑：「你以為金虜是真的怕了我們？我看未必便是這樣，他們其實和咱們一樣，都是覺得決戰的時機未到！」