鍾毓六年（公元1650年）四月，坐鎮武昌的寧南伯左良玉突然詔告天下，聲稱為了大明的江山穩固要救萬歲，清君側。並歷數出薊王吳三桂二十大罪狀，以自己為平賊大元帥，封其子左夢庚為副帥，統率早已暗自集結完畢的六十餘萬大軍沿水陸並發，聲勢浩大的直奔南京城討伐吳三桂。
此次左良玉乃是兵分兩路，全軍出擊。自已率二十萬大軍乘船由水路進發，其子左夢庚率四十餘萬大軍由陸路進發，兩路人馬齊頭並進，順流之下迅速的兵逼南京。
與此同時，南京城全城緊閉，夜晚則實行宵禁。以鳳陽總督馬士英為首的緝拿叛賊的隊伍開始瘋狂的在城內實施抓捕行動。史可法等人哪想的到馬士英會突然變節，措不及防下紛紛被馬士英順籐摸瓜的率人捕獲。而福王朱由崧的王府也未能倖免，被上萬軍隊團團包圍。隨後由馬士英親自入內向朱由崧及一眾王府中人傳達了薊王吳三桂的旨意。說他與反賊左良玉、史可法等人相互勾結，企圖顛覆鍾毓帝的統治並謀權篡位。因此特奉命將福王府一干人等全數擒拿並投入大牢聽候發落。
福王朱由崧眼見身披重甲、如狼似虎的大批士卒在馬士英的招手下向王府眾人撲來，當即大吼道：「沒有皇上的旨意，誰敢動本王？」可他這句話嚇唬旁人還行，對這些堅決執行命令的軍卒來說卻一點作用都不起。馬士英則以一種譏笑的眼神望著福王，朱由崧耳聽著男女老少不住的大呼小叫之聲，痛苦的低下頭，哀求馬士英道：「馬總督，你是知道本王的，史可法他的確是找過本王幾次，但都被本王拒絕了。這乃是千真萬確之事啊！不信本王可以當面同史可法對證！」
馬士英笑了一下，道：「這些話跟老夫說沒用，我只是負責擒人與緝拿反賊。至於您要和史可法對證一事，還是留著到了牢中和他當面對質吧！」說完揮手道：「將他帶走並好生看管！」
由於左良玉出兵與吳三桂閉城擒人這兩件事都是事發突然，因此令南京城的大小官員得知後紛紛感到意外和震驚。這兩個消息無異於兩枚重磅炸彈，立時將已逐漸趨於平靜穩定的南京城轟的雞飛狗跳，人心大亂。大部分人開始憂慮這場戰火已經燒到了自己家門前，再加上城內的瘋狂行動，無論是兩人誰勝誰負都將嚴重影響到南京城安定的局面。
當左良玉水陸大軍一直行到九江之時已經是晚上，就在他剛剛準備讓全軍歇息造飯的時候，突然間兩岸喊殺聲聲，接著數不清的敵人由兩岸的隱蔽處紛紛湧出。立時，激烈的爆炸聲、沖天的火光，伴隨著震天的嘶叫喊殺聲響徹一片。
左良玉大驚失色，沒想到自己一個疏忽竟會在此處遇到伏兵。就在他剛要命令船隊靠向岸邊準備援助左夢庚時，忽然間遠處的水面上亮起萬道燈光，接著黑壓壓的影子密密麻麻的重疊而至，正是毛文龍的十萬水軍船隊。
左良玉見狀更是心驚肉跳，原本他以為這支水軍還在廣州沿海處活動，沒想到卻突然在此出現。難道說吳三桂早就料到自己會去攻打南京？還是另有內鬼將消息洩露出去？左良玉一邊懷疑一邊思索著對策。
原來三桂那三十萬大軍早早便得到了密令，隨後他們假裝還游弋在廣東沿海一帶，隱人耳目。接著便趁著夜晚化整為零，分批分頭的潛返到九江附近。而毛文龍的各艘戰船也出沒隱藏在江河湖泊的深處，到達接近九江最近的地方藏匿起來。這三十萬大軍已經在此地等候了四天時間，其目的就是為了今晚這一時刻。因此早就在岸邊的路上以及河道裡埋藏了大量的爆炸之物，只待敵人一亂，便會立即發揮出威力。
大批大批的各種爆炸物被各種投石機、弩車等投放到左夢庚的大軍隊伍，立時造成了極大的慌亂。這些軍卒本來就沒有多少真正守軍紀的，平日裡都耀武揚威，作威作福，專門欺壓老百姓，哪裡接觸過這種場面。當下慘叫驚呼聲不絕於耳，被炸死、撞死以及相互擠壓、踩踏致死者不計其數。饒是左夢庚大呼小叫的指揮隊伍不要亂，但一方面爆炸、混亂聲不絕，掩蓋了他微不足道的聲音。另一方面隊伍實在是過於龐大，四十餘萬人馬擁擠在一起，一旦恐慌混亂起來結果可想而知。因此處在最外圍的開始向四面八方逃竄，企圖保住自己的小命。而裡面的則是向裡擠擠不動，向外擠也動彈不得，只能眼睜睜的等待來襲的武器將自己活活炸死。
而三桂這一方則佔據了有利的地勢，分四面牢牢守住大陣的四角。由王大力、錢招進、李文傑和趙夢林四人分率五萬人馬坐鎮，居高臨下的向亂軍之中投放武器。直把敵人打得慘不忍睹，亂成一鍋粥。而那些亡命逃往四周的軍卒，則紛紛被埋藏在地內的地雷所炸死炸傷，猶如沒頭蒼蠅一般無助的茫然四顧，最後只得把右側滾滾奔流的江水當作逃生之路，紛紛叫喊著向那個方向跑去。
三桂一方要的就是這個效果，要知對方乃是一支幾十萬人的大軍，要想將其盡數盡快殲滅可不是一件容易的事。因此他們才會設置那麼多地雷、炸藥，而且攻擊時也大都朝著這片區域，使得敵人不得不向江邊逃跑。
而左良玉在水上的大軍則更是不濟，他們原本真正的戰船就不多，此次強拉硬征了大量的貨船及漁船供士卒乘用。而二十萬大軍全都擠在這數千艘大小不一的各色船隻上，吃水的程度俱都很深。不但行駛緩慢，且遇到風浪時還容易造成傾翻。左良玉原本也知道這一點，可他為了順流直下得以快速的直取南京，因此才不得不這麼做。而且他也沒有想到會在半路上遇到三桂的水軍攔阻。左良玉一聲大喝，命各色船隻全力啟航，企圖衝出前面的攔阻。可剛剛行駛沒有多遠，最前頭的船隻紛紛爆炸起火，上面的士卒不是被當場炸死便是跳落江中淹死。
後面的船隻見狀立即紛紛停住，不敢再前進。而毛文龍要的就是對方如此做，利用這個時間，毛文龍已經將整個江面都嚴密的佈防。任憑對方插翅也難以飛過。接著一聲令下，各色戰船開始向左良玉一方迫來。待抵達一定距離時，船上的各種武器開始發威，頻繁擊向對方的船陣。
原本就已吃水很深的大小船隻被對方這麼一攻擊，更加承受不住。左良玉還未反應過來，立時便損失了幾十艘船隻。他恨得牙癢癢，雖然己方也擁有一些戰船，但這麼遠的距離卻根本無法能傷及對方分毫，卻只能任憑對方肆意攻襲。眼看前方的江面已經被徹底封死，左良玉無奈，只得命船隊靠向岸邊，企圖由陸地逃命，否則如此下去，二十萬大軍將屍骨不存。
左方的岸邊此刻已經亂的不成樣子，到處是己方的士卒在亡命朝江中狂奔。後面依然被敵人的各種武器激烈的轟炸著，而江面上則漂滿了己方將士的屍體。左良玉知道船隊縱使靠向岸邊也無法上岸，反而會被那些逃亡的兵卒攀上船來。他連忙下令，船隊向右側岸邊靠攏。
可是當他的船隊剛剛靠向右側之時，岸上忽然喊殺聲聲。無數的人馬湧將出來，立時佔據了右側沿岸。接著就是一輪輪的猛烈襲擊，使己方瘁不及防下又傾覆了一批船隻。左良玉簡直氣得要發瘋，最後實在是無計可施，只得命令船隊掉頭返回武昌。
可是來時是順流，返回時就是逆流了。以左良玉所擁有的各種大小不一的船隻，再加上吃水又深，縱使全力航行也是慢如蝸牛一般。而後面毛文龍見左良玉要逃跑，忙帥旗一揮，各色戰船全力開動，向對方全速追去。
很快便輕易追上了對方的船隊，接下來就是追著敵人的屁股打。而岸上的大戰此刻也已成一邊倒的形勢在發展。左夢庚已經對隊伍完全失控，眼見敵人鋪天蓋地的狂奔而至，他也再顧不得指揮隊伍，拍馬隨著親衛逃跑。
這場大戰整整持續了一夜，到了第二日白天時已基本結束戰鬥。結果三桂的一方大獲全勝，左良玉則全軍覆沒，除了所有的船隻全部傾覆外，陸地上的四十餘萬大軍也盡遭覆滅，死傷纍纍。大部分都是在江中淹死的，總共死在江中的近五十萬，其餘也很少有人逃脫。作為主帥的左良玉、左夢庚父子，則也沒能逃脫過死亡的懲罰。而三桂一方依靠著先進的武器裝備，只僅僅傷亡了幾千人，可以說是微不足道。
由於江面上漂浮的屍首太多，以至於擁塞了整個河道，使毛文龍的水軍難以通行。無奈下只得一邊命令手下清理河道一邊緩緩航行。
而在南京城中，經過連續幾日幾夜的瘋狂抓捕，總共有十餘萬人被送進了牢房，以至於整個南京城的牢房都被塞滿。可抓捕依然沒有結束，馬士英將這一情況及時上報了三桂，企圖停止行動。可三桂聽後卻沒有同意，而是做出旨意，率先將名冊上記錄的人員以及他的家人處斬，以騰空牢房。如果還不夠，再從這些人的直系親屬中挨個處斬，其餘的人以此類推，直到誅盡九族為止。並要求由馬士英親自監斬，而且還要在南京城的鬧市區進行。
馬士英聽了心中叫糟，沒想到抓捕的事還未完結，又將處斬的事交給自己。他雖然萬般不情願，但也不敢反對，只得領命去了。
接下來，馬士英開始在南京城進行他的瘋狂表演。連續三日，在他的監督下足足處斬了近萬人。望著南京城大小官員及百姓在背後的指指點點，馬士英有如芒刺在背。
這日，左良玉的遠征大軍還未抵達南京，便在九江全軍覆沒的消息傳至南京城。立時引起了強烈的轟動，人們在為自己的家園安然無恙慶幸的同時，也更加感受到了薊王吳三桂兵力的強盛。而馬士英聽到這個消息後，登時精神大作，再也不管旁人的白眼，以前所未有的犧牲精神投入到廢寢忘食的監斬過程中。