始皇於公元前20年夏巡遊途中病死，屍體運回咸陽後，趙高、李斯才將死訊宣告天下，並假造遺詔，立胡亥為太子，於同年7月襲位，為秦「二世皇帝」，史稱「秦二世」。
胡亥即位後，在趙高唆使下，殺死兄和姐妹22人及大將蒙恬、蒙毅兄弟和許多大臣。第二年，又以謀反的罪名腰斬李斯，滅其三族，以防止篡位的事洩露出去。
胡亥在位期間，由趙高專權，繼續推行秦始皇時的暴政，徵調二、三百萬民夫，續修阿房宮，馳道，驪山陵和服兵役，其賦稅的繁重，刑罰的苛暴，比秦始皇統治時有過之而無不及，致使階級矛盾更加尖銳，終於在公元前209年7月激起了陳勝、吳廣農民大起義。陳勝、吳廣犧牲後，項羽、劉邦領導起義軍繼續反秦。
公元前207年，秦主力軍在鉅鹿(今河北省巨鹿縣)之戰中被項羽擊敗，投降，咸陽城內人心惶惶。時大權全部由趙高壟斷，趙高對胡亥封鎖消息，只讓他在宮中花天灑地。
有一天，趙高為了考驗朝中誰服他，誰不服他，牽了一隻鹿上朝，對胡亥說「我弄到一匹馬，特來進獻陛下。」胡亥說「這明明是頭鹿，怎麼是馬呢？丞相在開玩笑吧!」趙高板著臉，一本正經地說「是馬，請大家認吧。」許多大臣懼怕趙高，就附和著說是馬，只有幾個忠厚的大臣如實地指出這是鹿。幾天後，這幾個大臣就被趙高處死了。這就是歷史上「指鹿為馬」的故事。自此，更沒有人敢向胡亥奏告真實的情況。
不久，劉邦軍攻破武關(今陝西省丹鳳縣東南)，逼近咸陽。胡亥終於知道了這消息，驚恐萬狀，慌忙派人催趙高發兵抵禦。趙高見形勢危急，難以為繼，決定殺死昏憒無能的胡亥，和劉邦談判。
8月的一天夜間，趙高派女婿、咸陽令閻樂，率領黨羽千餘人，假稱皇宮內將有變亂，殺入胡亥所在的望夷宮。趙高弟、郎中令趙盛則作為內應，將閻樂引進內殿。閻樂為了示威，向殿內射箭，箭矢射入了胡亥的坐帳，嚇得胡亥大聲呼叫侍衛。但侍衛見有兵變，都紛紛逃散了。胡亥只好轉身逃入臥室。他回頭見有一個太監跟隨在身後，就厲聲責問他說「你為什麼不將臣下要謀反的先兆早些奏告。」太監回答說「如果我早奏告陛下的話，我就活不到今天了。」
這時，閻樂追進臥室，指著胡亥大聲斥責說「你驕恣無道，濫殺無辜，天下人都背棄你了，你趕快自尋歸宿吧!」胡亥問道「誰派你來的?」閻樂回答說「丞相。」胡亥要求面見趙高，閻樂不許。胡亥歎了口氣說「看來，丞相是要我退位。我願意退位作一郡之王，不再稱皇帝。」閻樂也不准。胡亥央求說「那麼，就讓我做個萬民侯吧!」閻樂還是不准。胡亥這才著了慌，哭著哀求說「願丞相放我一條生路，我只要和妻子同做平民就行了。」閻樂不耐煩，瞪眼呵斥說「我奉丞相之命，來殺你這昏君。你再求也沒用，我不敢回報。」說完喝令兵士動手。胡亥只好拔劍門刎而死。