按照當時穆宗的遺詔，高拱是外廷的顧命大臣中排名最前的；在宮中，小皇帝自然還得依靠馮保。但是，馮保與高拱的關係非常惡劣。此前，司禮監幾次掌印太監職位空缺，高拱先後推薦 了陳洪、孟沖，就是不願讓馮保做掌印太監。馮保此人知書達禮，又喜愛琴棋書畫，很有涵養，所以很受穆宗的喜愛。馮保利用皇權更迭之間的權力真空，輕鬆地通過一道遺詔，就驅走了孟沖，自己做了掌印太監。但是，就高拱來說，對馮保自然是必欲除之而後快。在高拱的授意下，工科都給事中程文、吏科都給事中雒遵、禮科都給事中陸樹德都開始彈劾馮保。 由此，一場政治鬥爭勢必不免。鬥爭中，衝突雙方是馮保和高拱，而張居正表面上是幫助高拱的。但是，實際上，張居正與馮保關係非常密切，早就預謀趕走高拱了。因為四十八歲的張居正知道這個時候是他開始實現自己理想抱負的時候，而此時的高拱也許就是他面前的絆腳石了。張居正時常想起自己的老師徐階來，是他讓他學會了心學，這麼多年來，不管什麼時候，他都沒有忘記徐階在二十年前的那個晚上對他說過的話。「心接具是理，心即理也」，何消外求？故明「本心」則明「天理」。故王守仁強調：「心一而已，以其全體惻怛而言謂之仁，以其得宜而言謂之義，以其條理而言謂之理。不可以心外求仁，不可外心以求義，獨可外心以求理乎？外心以求理，此知行之所以二也；求理於吾心，此聖門知行合一之教。」他張居正這麼多年來，所要做的就是隱忍。這點就是他當年從老師徐階那裡學來的，可今日他知道自己的時代要來了，所以他決定不能錯過，也不能再隱忍了，是時候該出手了。
永願老煙霞，寧知勞歲移，但畏伶倫子，截此凌霄枝，裁鑿豈不貴，所患乖天姿。亭皋霜露下，淒其卉草衰，願以歲寒操，共君搖落時。
朱翊鈞是在隆慶六年（1572年）五月二十五日上午十一時舉行的登基大典。到了下午三時，便有一道中旨傳到內閣：免去孟沖司禮監掌印之職，馮保接任。
什麼叫中旨呢？在當時就是不經過內閣討論，逕由皇帝直接發佈的聖諭。明代的聖旨頒布，有極為嚴格的規定。大凡朝臣呈給皇上的奏疏，需要給予回復的，先交皇上讀過，然後再轉至內閣。閣臣提出批復的建議，另抄在一張紙上，是為批黃，亦叫擬旨。批黃送呈大內司禮監。司禮監的秉筆太監再根據皇上的意見抄錄成文，是為批。這種批有的完全照抄內閣的擬旨，有的略加改動。如果皇上不同意內閣的擬旨，就發回內閣重擬。有時候，為了一道批復，奏疏會在內閣與司禮監之間來回遊行好多次，以期最後達到統一。
朱翊鈞沒想到的是，這一道中旨讓高拱很是不舒服。他幾乎感到一絲絲的威脅，他是那麼的不喜歡馮保，這個不男不女的東西。可九歲的皇帝竟然明目張膽的在登基後的第一道聖旨便繞開了內閣。這讓高拱很是驚訝。他突然感覺到事情的嚴重了。這不僅違背了太祖當年的祖訓。而且還將他高拱不讓在眼裡。所以在傳旨太監讀罷聖諭，他一怒之下，將黃綾聖旨摜到地上。傳旨太監嚇得臉色都變了，咕噥一句：「這可是聖旨啊！」他怒不可訴的厲聲斥道：「什麼聖旨，10歲孩子懂得什麼，還不是你們這幫太監鼓搗出來的，遲早要把你們都趕走！」但高拱絕對沒有想到他的這一句話斷送了他一生的前途，他更不可能想得到，他的這一句：「什麼聖旨，10歲孩子懂得什麼，還不是你們這幫太監鼓搗出來的，遲早要把你們都趕走！」成就了張居正。
傳旨太監跑回大內，立即將高拱的態度稟報給馮保。馮保又趕緊來到乾清宮，向李貴妃和九歲新皇上作了回奏。馮保添油加醋，將「10歲孩子懂得什麼」改成「10歲孩子如何當皇帝」！據一旁的李貴妃母子聽了，既震驚又害怕，抱在一起哭了一場。這也許就是高拱的命運。
終於一切要來的終於來了
而高拱怎麼也想到命運會給他開那樣的玩笑。第二天的早朝，當眾人聽畢詔令，高拱這位六十一歲的老臣已「伏地不能起」。他萬萬沒有想到他三十一年的宦海生涯就這樣結束了。在一旁的張居正急忙上前把他扶出宮們。張居正與另外一名閣員聯名上疏，請求挽留高拱。說：高拱歷經三朝，小心端慎。雖議論侃直，外貌威嚴，中實過於謹畏。況且又是托孤大臣，未有大錯，立即罷斥，亦非先帝所以付託之意。萬曆帝不允。
當天上午，高拱遵照「不許停留」的聖旨，出了宮門，回到住處，匆匆收拾行李，雇了一輛騾車，就慌慌張張上路了。走到城外，因飢腸漉漉而走進一家路邊的小客棧。這時，馮保派遣的錦衣衛把他的行李「攘奪無遺」。正在無奈之時，張居正也派人給他捎話：「聖怒未消，不趕快回鄉，就要以抗拒詔令『停留觀望』的罪名入獄。」高拱只好「不食而去」。那時的人評論此事，說從來大臣去位「未有狼狽若此者」。
自此朝廷上暫時形成外廷張居正，內廷馮保的內外聯絡、互相呼應格局。「內任保，而大柄悉以委居正」。 一個28歲的女人，一個10歲的孩子，就這麼輕而易舉地決定了一位60歲的名滿天下的資深政治家的命運。
短短的一個月時間，李貴妃換掉了內相外相，馮保與張居正聯袂登場，從而拉開了萬曆新政的序幕