黃初三年(公元222年)二月，劉備在秭歸召集部下商討興兵伐吳的大計，哪知道手下的黃權又出來反對：吳人悍勇善戰，我們如今延長江順流而下當然容易，一旦有什麼閃失逆流而退則幾乎辦不到。我願意為前鋒先前進，您在後面統領大軍為後繼，這樣比較穩妥。這個主意，和官渡之前沮授勸袁紹的主意差不多，而劉備的表現和袁紹也沒什麼兩樣：不聽。他任命黃權為鎮北將軍，帶領一部分兵力駐紮在長江以北防止北方的曹魏趁火打劫，自己則親自長驅直入翻山越嶺打到了夷道猇亭。東吳的將軍們當時就要來個兵來將擋，但被統帥陸遜制止：劉備親自率領大軍東下，銳氣正盛，況且他們的營寨紮在崇山峻嶺中，正面強攻哪裡能成功？一旦有所損失，事關全局不是小事啊。如今我們應當獎勵將士，廣泛地發動大家出謀劃策，冷靜地等待對手的失誤。如果這裡是平原曠野，還要擔心劉備硬衝，但劉備把營寨紮在這樣的山巒上，又怎麼能施展他的兵力？先看看他們能有什麼了不起，我們再慢慢地利用他的弊端。這一番話，說得大家越聽越糊塗：這個大都督，多半是膽小才拿這種鬼話來搪塞吧？又氣又恨。劉備看到東吳不出戰，卻也如陸遜所言因為地勢的限制無法強攻，只好作些邊緣文章，派馬良去武都少數民族那裡接應叛吳投蜀的部族首領沙摩柯，並派偏師張南圍東吳的安東將軍孫桓於夷道。東吳的將士沉不住氣了：「孫桓可是吳王的親戚，都督您還是早點派救兵吧。」陸遜不為所動：孫桓深得軍心，夷道又是堅城，糧草充足，用不著我費事。等到我這裡把劉備收拾掉，他哪裡也自然就解脫了。面對蜀軍的頻繁挑戰，吳將都忍不住要出去教訓教訓他們，被陸遜一一耐心勸止，明令他們堅守不出。有的老將和公室貴戚出身的將領企圖各行其是，欲貿然出動，陸遜手按尚方寶劍繩之以軍紀：劉備是強敵，連曹操都對他畏懼三分。諸位應當同心協力剿除蜀漢，為什麼要各行其是？！我雖然是書生，之所以能受命於吳王，就是因為我能忍辱負重有尺寸可用。大家要依軍令而行，不得找任何借口！軍令如山，各位不要以身試法！就這樣，雙方出現了對峙的局面。
這麼一拖，就拖了好幾個月。直到當年六月。這幾個月裡劉備看到陸遜堅守又無懈可擊，就把自己的兵力展開後從巫峽到夷陵紮了幾十個大寨，連營七百多里以馮習張南等為都督，作出了一副持久戰的態勢。天氣越來越熱，他又命令水軍都上岸避暑。然而這樣的部署，把自己有限的兵力鋪在了過大的範圍上，成了天網恢恢，又疏又漏。曹丕聽說後，當時就笑了：劉備打仗到底不行啊。『苞原隰險阻而為軍者為敵所禽』(把自己的部隊駐紮在地形過於複雜的地方遲早要成為敵人的俘虜)這樣的道理都不懂。看著吧，東吳的捷報沒幾天就要到了。(注1)
曹丕說的劉備或許不懂，但看著自己從二月到六月幾個月的時間裡一無所獲，己方的士氣一天天地再衰三竭，他也坐不住了。他命令吳班帶著幾千老弱病殘去誘敵，自己則帶著八千精銳埋伏好，等著陸遜出來後猛咬一口。東吳的將領們看到吳班帶著一群廢物在耀武揚威，又好氣又好笑，這不是在送死嗎？立刻要求出戰。不過這樣的小兒科卻對付不了陸遜，他搖了搖頭：這肯定是詭計，不信你們就等兩天看。果然，劉備看到自己的計策騙不了陸遜，沒辦法，只好帶著八千人從埋伏圈中走了出來。陸遜得意地告訴大家：當初之所以沒聽你們的，就是因為這個。之後，他明白劉備已經是黔驢技窮，而蜀軍遠道出師，速決不成，且營地分散，運輸困難，兵疲意懈等等不利已經是一清二楚。在給孫權的表章裡，陸遜再也不客氣：夷陵要地，是國家的門戶。然而這個地方易攻難守。一旦丟失，不僅僅是一個郡，連荊州都有危險。今天既然和西蜀明爭，一定要給他們點顏色看看，讓他們從此再不敢胡思亂想。劉備擅離巢穴而跑來送死，我雖然不才也要憑借您的英明給他以迎頭痛擊。我當初擔心他們水陸並進，誰知道劉備卻放棄水路上岸來爬山，處處結營自守。如今幾個月過去了，他們再拿不出什麼新的花招了。希望您放心，我一定能把敵人打垮。文弱的外表下，陸遜終於展現了他凶狠堅韌的一面。
閏六月，陸遜召集部將討論進攻劉備的部署。大家吃了一驚：劉備當然是應該打，但為什麼不一開始就打呢？如今敵人深入我境內五六百里，雙方對峙七八個月，他們早就把各個險要把持住了，還能打嗎？陸遜胸有成竹：劉備是個狡猾的對手，而且經驗豐富。當初他剛剛動兵時，肯定是集中精力思考時局，因此不好對付。如今幾個月過去了，既佔不到我們的便宜，又把自己拖得士氣情緒低落，早就沒什麼了不起了。這才是剿除這個傢伙的時機。於是，他先命令一部作投石問路式的攻擊，沒想到被迅速集結的劉備大軍打了個落花流水。大家都發起了牢騷：這不是白白折損士卒嘛！然而，經過這次嘗試陸遜摸清楚了劉備的命門，他對手下的嘲諷付之一笑：沒什麼，我已經明白了。他當機立斷，命令人手一把茅草，以火攻劉備，首先攻拔劉備四十座軍營中那座發號施令的主營。這次果然一氣呵成，第一棒就敲碎了劉備的腦袋。這下子劉備大軍群龍無首，再也無法進行有組織的抵抗。陸遜於是下令全軍出擊猛攻，並命令朱然帶領水軍封鎖江面，割斷了劉備軍南北的聯繫。同時，孫桓等扼守夷陵道後切斷了蜀軍的退路。之後，東吳的人馬將劉備的四十多個軍營分割後一處一把大火各個擊破。亂軍中馮習張南以及蠻王沙摩柯等全都掉了腦袋。劉備的四十座軍營被一把一把的大火燒光，手下的將軍也是逃的逃死的死降的降。猝不及防的劉備帶著人馬逃到了馬鞍山據守。陸遜隨後就趕到，命令吳軍四面包圍後強攻。劉備哪裡還能抵抗這樣的凶狠，不久後就土崩瓦解。劉備趁夜率領殘兵敗將逃跑，急中生智的他命令自己人在要路上拋棄衣甲軍械等後也點了一把火，好歹是擺脫了陸遜的追擊。就這樣，孤家寡人的他逃到了白帝城。蜀漢在這一役中精銳喪盡，幾萬人戰死，其他的舟船器械水陸軍資，尺寸不留。一時間，長江上到處都漂浮著蜀軍將士的屍體。劉備看到這一切，慚愧憤恨：我居然會敗給了陸遜這個臭小子，難道是天意嗎！夷陵之戰，就這麼落下了帷幕。劉備一生身經百戰，勝仗敗仗都經歷無數，但如此全軍覆沒卻是頭一次。這一戰是對蜀漢的決定性打擊。劉備親率大軍出征東吳，但是數一數他手下的兵將，關羽張飛被殺，法正黃忠病死於黃初元年(公元220年)，魏延要駐守漢中謹防曹魏，趙雲(其實並不得重用)留守江州(如今重慶地區)為後盾，諸葛亮留守成都，這樣前方劉備手下沒有一個能征慣戰的宿將。劉備的兵力沒有定論，一般認為是七萬左右，與東吳的五萬相比也沒有絕對優勢，卻還要派黃權分兵去預防曹魏。相反看東吳，當時沒有名氣的陸遜其實是個奇才(有報道說，陸遜是**最欣賞的三國戰將)，劉備很不幸地成了第一個證明。陸遜手下的朱然，潘璋，徐盛，韓當等都是久經沙場的老將。東吳的兵力雖然表面上少於劉備的七萬，但實際上有強大的後援：明的，有步騭領兵萬人守益陽(如今湖南境內)，阻止武陵的土著部族助蜀；暗的，背後的孫權隨時都會派人來支援，其質量遠遠勝過劉備乾巴巴的七萬。面對劉備的攻勢，陸遜先敵進我退撤退幾百里，把苞原隰險阻這樣的鬼地方讓給劉備。劉備百般引誘陸遜決戰，陸遜就是不理不睬，你打你的我打我的。然而一旦看到敵疲我打的時機成熟後全力以赴強攻不止。而蜀軍果然受限制於地形，四十座聯營無法互相支援而被各個擊破。赤壁之戰後劉備集團以火箭般的速度崛起，經過襄樊夷陵兩戰又火箭般的衰落，精銳喪盡。從此蜀漢的境域完全被限制在四川盆地以內，再也不曾打出一條出路而徹底淪落為三國最弱的一個。當真是辛辛苦苦三十年，一夜回到解放前。
劉備兵敗後，長江北岸的黃權退路被斷絕。八月，他無可奈何地投降了曹丕。曹丕問黃權：您棄暗投明，是不是因為倣傚陳平韓信啊？黃權泣不成聲：我受蜀主厚恩，如今因為無法回家又不能投靠東吳才來投降您，哪裡還能指望與古人相提並論！曹丕看到他有理有節不卑不亢，相當欣賞，當即把這個蜀漢鎮北將軍的方向一扭，任命他為鎮南將軍。馬良在武陵等地安撫少數民族，劉備兵敗後那些蠻夷見風使舵轉向東吳，馬良也死在了他們手裡。
夷陵大戰之後，吳蜀雙方都忙著清點戰果。諸葛亮聽說劉備大敗，感歎萬分：法正要是還活著，肯定能制止主上東征(胡來)。即使東征，也不會如此一敗塗地。孫權那裡則是喜氣洋洋。孫桓見到陸遜後，又是欽佩又是道歉：當初確實恨您不發救兵，如今才知道您是胸中有大丘壑啊！朱然韓當等人也都心服口服，這位大都督果然是千古奇才。孫權論功行賞，加封陸遜為輔國將軍，荊州牧江陵侯。看到劉備窮困潦倒，徐盛潘璋等人都要求趁熱打鐵追擊，雖然是落水狗也要痛打；陸遜朱然等卻擔心北面的曹丕會偷襲東吳，僅僅作象徵性地追擊後放了劉備一馬，然後回師東吳。
當年九月，鑒於東漢末年外戚篡權的教訓，曹丕下了一道命令禁止外戚干預朝政，規定群臣不得奏事太后，太后的親族既不得輔政也不得授予爵位。想想看幾十年後的晉武帝司馬炎寵信皇后的親戚楊駿把朝廷弄得烏煙瘴氣，魏文帝曹丕這一次確實有先見之明。更難得的是，卞太后對此也是以實際行動支持。她每次見到來宮廷探望的家人，從不忘記囑咐：你們不要忘記勤儉的美德，不要奢望什麼賞賜。我知道外族經常抱怨我太刻薄，這是因為我有一定之規啊。我與武帝夫妻四五十年從來如此，不會無故改變。如果你們作奸犯科，那麼我會將犯人罪加一等。不要指望無故的錢米恩賜。然而，曹丕明白一時糊塗一時。夷陵之戰前，孫權為了結交曹魏把俘獲的於禁護軍浩周及司馬東裡袞釋放，並低聲下氣地稱臣納貢。曹丕問這兩個人：孫權的這番表示，可信不可信？浩周認為可信，而東裡袞則認為不可信。曹丕當然喜歡浩周的回答，這才封孫權為吳王並派他再次前往東吳結好。孫權當時是手指青天，鼻涕眼淚一大把地海誓山盟。然而，嘴巴上雖然漂亮孫權卻始終不肯把兒子送去為人質。夷陵之戰後，曹丕再次要派辛毗桓階前去結盟並讓孫權送兒子來，孫權卻連使者都不見了。曹丕大怒，馬上就要發兵給孫權一個教訓(注2)。劉曄勸阻：孫權剛剛大獲全勝，內部團結一致又有長江天險，恐怕打不贏啊。曹丕當時心裡就是一個呸！，這種出爾反爾的雜種怎能不修理修理？九月，曹魏全軍出動，曹休曹仁曹真，張遼張合徐晃等名將全都上陣分三路大舉攻吳。東吳當然也是精銳盡出，呂范諸葛瑾潘璋等各據險要據敵。為了解除後顧之憂來全力抵抗曹魏的進攻，孫權再次派使者入蜀，蜀漢也派人回報。吳蜀再次恢復了外交關係。然而劉備聽說吳魏失和兵戎相見後，卻來湊熱鬧，寫信給陸遜：魏兵大舉進攻長江漢水一帶，我想趁機東進報一箭之仇，您打算如何抗拒啊？陸遜一看，這明擺著是口頭便宜嘛：恐怕您剛剛打了大敗仗，還沒養好傷，想的是如何與我們『復婚』而無力動武吧。如果不仔細考慮利害關係，這次再來送命，我決不會讓您失望。吳蜀動口，吳魏動手。可是這一戰連曹魏的內部都不樂觀。曹休在洞口，當時就要渡江。這個計劃，連曹丕都覺得膽子太大，連忙下詔書制止。董昭看到了曹丕的顧慮：如今曹休想渡江，必定是命令部下一起行動。而他的手下臧霸等，早已經是貪戀富貴，不復當年勇了。陛下雖然有詔書，曹休未必聽從。不過，這樣的部下……果然，曹休雖然趁大風將呂范的人馬吹亂的機會斬俘一千多人，派臧霸追擊時卻吃了敗仗。曹仁在濡須，曹真在江陵，都是在蔣濟董昭一直搖頭的情況下要麼損兵折將，要麼無功而返。加上軍中流行疫病，曹丕感歎地對董昭說：還是您說的對啊！下令退了兵。
吳魏交兵之間，諸葛亮於黃初四年(公元223年)二月到了永安，這時的劉備已經是病入膏肓。劉備也知道自己的日子不多了，命令諸葛亮輔助太子劉禪，尚書令李嚴為副手，在永安托孤。臨終時，劉備告訴諸葛亮：你的才能遠勝曹丕，一定能安邦定國成就大業。如果我的這個犬子可以輔佐，希望您盡力；如果不能，您不妨自立為蜀漢的君主。諸葛亮大驚失色，泣不成聲：我怎敢不竭盡全力，效忠貞之節，鞠躬盡瘁死而後已！劉備又寫下遺詔告誡劉禪：人過了五十就不是夭折了，何況我已經六十有三，又有什麼可以抱怨的。所擔心的不過是你們兄弟。你們一定要記住，勿以惡小而為之，勿以善小而不為。只有賢德才能讓人心服。我德行淺薄，不足以讓你們效仿。從此後，你們要以父親的禮節侍奉丞相。當年四月，劉備在永安薨逝，享年六十三，追諡為昭烈。八月，其遺體下葬。
附錄 詠懷古跡五首之四 杜甫
蜀主窺吳向三峽，崩年亦在永安宮。
翠華想像空山裡，玉殿虛無野寺中。
古廟杉松巢水鶴，歲時伏臘走村翁。
武侯祠屋常鄰近，一體君臣祭祀同。
注1 七天之後，曹丕果然收到了吳國破蜀的捷報。以此看來，曹丕的這個意見，應當是發表在陸遜動手前不久。
注2 關於曹丕動武的動機，也沒有定論。那種認為曹丕早就想進攻東吳而以此為借口的說法也是很流行的。