世代鐘是人體控制細胞數量的一種方法。但是，人體限制細胞的增殖至少還有另一種計策，可以收到異曲同工之效。人體組織能夠誘使多餘的或者是有缺陷的細胞自殺。癌細胞一定是掌握了躲過這架死亡機器的本領。這是人體挫敗細胞走上惡性癌變道路的另一計。胚胎學家早就發現生物體能夠有選擇地消滅組織內部的某些細胞。給人印象最深的一個例子也許就是人類雙手的發育。最初，大片結締組織把手指連在一起。後來，結締組織中的絕大多數細胞都死去了，只在手指根部還留下一部分殘餘組織。但是在胚胎發育的過程中，在其他很多不那麼引人注目的地方，也發生了細胞被大批消滅的情況。例如大腦，大顯的未能構成合適的結締組織的胚胎神經細胞成了犧牲品。
消滅無用的細胞，這種作法古已有之。有一種原始動物，它在很多方面都和6億年前人類的遠祖非常相似，在它身上可清晰地看到這種殺戮現象。小桿線蟲是一種微型蠕蟲，卵子在受精後反覆分裂產生1090個細胞，其中，131個細胞在胚胎發育的特定時點死亡。
直到最近，絕大多數生物學家還推測這些細胞是漸進崩潰的，死於自然損耗、飢餓或者要害受損。這種慢性死亡類似中毒造成的某些壞死現象。在壞死情況下，細胞膨脹起來，它的內部成分分崩離析，最後細胞爆裂而亡。
現在我們知道，很多細胞別出心裁，走了另一條不歸之路。它們實際上採用的是一種迅速而刻板的固定模式。某種內部死亡程序決定著細胞的死亡。1972年，安德魯·懷利（Andrew Wyllie）.
細胞編程性死亡的發現者之一，稱之為「凋亡」。這個詞源出希臘文，意指樹葉脫落。一旦引發死亡程序，細胞的死亡、瓦解、殘體消失，這一切的發生不到1個小時。
似乎在每個人體細胞的控制系統內已經預設了凋亡性死亡程序。這種自毀機制同火箭製造者安裝在衛星發射裝置中的爆破裝置極為類似。如果火箭偏離軌道，地面控制人員將引爆自毀裝置。同樣，一個出軌的或者無用的細胞也是毀滅對象，這個決策是由周圍組織或者細胞自身的內部控制系統作出的。
細胞凋亡的過程令人悵惆。首先，細胞收縮。然後，多處細胞外膜突出。不久，細胞染色體的DNA片片碎開。最後，細胞爆裂，其碎片迅速被鄰居吞沒。細胞身後無痕，恰如鏡花水月、一枕黃粱。
直覺告訴我們，胚胎發育時期應該是生機勃勃的擴張階段。此刻，精心規劃過的胚胎似乎只會產生那些對於構建組織必不可少的細胞，既不多也不少。可是，胚胎發育期大批細胞的凋亡和我們的直覺背道而馳。事實上，胚胎的發育效率低下、浪費驚人。發育中的胚胎內，在很多地方，細胞分裂產出的細胞數遠遠超過形成最終器官或組織所必需的數目。其中，有些細胞形成的進化殘餘組織，對於現代生物體沒有任何用處。其他一些細胞是胚胎發育過程中，構建適當組織的努力失敗的產物。凋亡就像雕塑家的鑿子，毫不留情地剔除無用的細胞。
最近的研究顯示，不僅在胚胎發育期，生物體在其一生中都在運用凋亡手段。免疫系統中，不能製造適當抗體的細胞被大量拋棄。許多成形組織用凋亡來不斷地篩選，保持內部構造。
哺乳動物的細胞在其他情況下也會採用凋亡性死亡程序。感染了各種病毒的細胞會努力激活凋亡程序。它們的動機很明顯：通過迅速自我犧牲，剝奪病毒繁衍的合適宿主，從而終止病毒的生長循環。這種利他主義的高尚行為使得周邊細胞免除了被繼續感染的危險。為了抵消這種防衛程序，很多病毒發展出了對策，即迅速封閉宿主細胞的凋亡反應。
對於體內那些存在明顯缺陷的細胞，尤其是DNA遭到嚴重的不可修復的損害的細胞而言，凋亡是惟一的選擇。通過某種未知方式，細胞能夠感知自己的基因組是否嚴重受損。細胞不再試圖修復創傷，而是按規定自殺。
然而，有許多僅僅受了輕微傷害，仍然生機勃勃的細胞也被打發到了凋亡之路上。初初一看，這種自殺行為實在太浪費了。組織不斷地生成新的細胞，代管那些被剔除的只有些微缺陷的細胞，肆意揮霍有用資源。可是，比起讓一個受損的、也許已經突變的細胞繼續存在最終帶來的風險，這點資源的消耗仍屬小巫見大巫。這就說明，凋亡的一個重要作用就是迅即消滅全身各處組織的越軌細胞，防止它們給黨生事。
細胞內部的生長控制系統存在一點點的失控就會觸發死亡程序。這種失控可能發生於癌細胞內部，與代謝失衡及生長信號不當有關。例如，把一個my C癌基因注入一個正常細胞，會引起信號失衡，導致許多細胞啟動凋亡性死亡程序。也就是說，很多通過某種意外突變獲得了川yC癌基因的細胞都會迅速死於凋亡。也許其中有一小部分細胞通過這樣那樣的方法，躲過了幾無可避的殺身之禍。事實上，當細胞內的某個癌基因被激活時，這些細胞都被規定必須自殺。生物體在所有細胞中都埋設了地雷線。這些報警裝置，通過使早期癌細胞迅速自取滅亡，為組織腫瘤的形成構築了路障。
我們認為，走在癌變之路上的細胞必定仔細研究過凋亡的雷區。在獲得了某個促進生長的癌基因後，細胞必須設法避免凋亡。這種閃避有時是通過第二次突變完成的。例如，一個激活的my C癌基因常常會觸發凋亡，但在某種情況下，ras癌基因的後繼激活會使細胞避免凋亡。
免疫系統最能說明突變對於規避凋亡性死亡的作用。前面講過，免疫細胞如果不能製造適當的抗體，就會被凋亡消滅。某類淋巴細胞是免疫系統發育過程中的主角，其中有超過95％的細胞是被用這種方式拋棄的。我們現在看到，組織消滅的細胞不僅包括存在明顯缺陷的和危及生命的細胞，而且包括那些僅僅是非生產性的細胞.
淋巴細胞對這種死亡程序的抗爭也會導致癌症。BC2癌基因專門阻止死亡程序的觸發，淋巴細胞通過激活該基因可以勝利大逃亡。擁有一個活性BC2癌基因的淋巴細胞群將開始大量擴張，逃過幾乎不可避免的凋亡厄運。這些細胞不是惡性的，它們只會累積到龐大的數目。可是，幾年之後，其中一些增量細胞也許會經歷其他突變，包括激活周Uc癌基因，然後它們就會變成真正的惡性後代細胞，導致淋巴瘤。越來越多的證據表明，還有其他類型的癌細胞也是要麼通過突變，要麼使BC2癌基因過度表達來激活BC2，確保自己的長期存活。
在各類癌症中，單純從數量上來判斷是否屬於癌前細胞，會使腫瘤獲得羽翼豐滿的機會。要形成致命的腫瘤，細胞不僅必須提高自己的繁殖能力同時必須找到躲避死亡的途徑。通過獲取某個活性癌基因，有些癌前細胞群也許成功地提高了自己的繁殖率，但是它們也許並不能擺脫凋亡和老化的威脅；它們通過增加繁殖獲得的任何利益，都可能被等速甚至更快的細胞死亡抵消。細胞群的淨收益也許是規模恆定甚至縮減。只有解決了細胞的死亡問題，細胞群才能開始迅速擴張，導致馬爾薩斯式的增長」。基因組的衛士，死亡程序的主宰：p53
有很多中樞控制者影響著細胞作出凋亡與否的決定，其中最有名的是P53腫瘤抑制基因。它通過自己的蛋白質發揮作用，成為生與死的裁判和主管細胞的健康安寧的高度警惕的衛土。它在細胞機制受損或者在細胞開始胡作非為時，敲響喪鐘。在自身DNA受損後細胞的反應中，P53的作用最為顯著。DNA聚合□無常的複製錯誤中，人體細胞的基因組總是處在風雨飄搖的狀態。細胞對遺傳損害有兩種反應：要麼使用我們先前描述過的修復機制試圖彌補缺損；要麼拱手言政，進入細胞編程性死亡。如果突變造成的損害較小，細胞會作修復的努力；如果受到嚴重損害，修復機制力有不逮，細胞別無選擇，只有凋亡。
細胞一般依靠P53蛋白質幫助感知DNA損害。與其他腫瘤抑制蛋白一樣，p53蛋白阻止細胞增殖，為修復機制贏得搜索和修復受損鹼基序列的時間。一旦消除了損害，P53就功成而退，使細胞繼續生長。
這種反應背後的邏輯很簡單。暫停使細胞不能進入需要複製DNA的生長階段。只有當成功地修復了DNA的損害後，p53蛋白才會頒發進入DNA複製階段的許可證，保證複製□——DNA聚合□——不至於粗心大意地複製受損的DNA，使得突變代代相傳，產生存在同樣缺陷的後代細胞。
如果DNA大面積受損，則會有截然不同的反應。與前面一樣，細胞中的p53蛋白達到了很高的濃度。細胞再次被迫停下生長的腳步。但是這一次，細胞的損害評估機制將衡量遺傳授損的範圍，以決定是否激活另一反應：啟動凋亡程序。結果迅捷而明確：細胞約在1小時內死亡，同時死去的是它新近遭受重創的基因。不錯，細胞凋亡作出的犧牲是顯著浪費了生化資源，可是從長遠角度考慮，比起在組織中出現某個突變的、高度癌變的細胞，這種選擇是非常合算的。
早期癌細胞通過突變失活P53基因的好處很明顯。一旦某個細胞擊垮了p53基因，就會嚴重削弱自己的損害反應通路。後果之一就是，即便細胞及其後代的基因組受到嚴重損害，細胞們也能繼續繁殖。由於缺少功能正常的戶53，這些細胞將突飛猛進地複製它們已然受損的DNA，將未作修復的功能障礙納入新產出的基因組複製□中。於是，突變基因組可以延遞不絕了。
通常情況下，激活原癌基因、失活腫瘤抑制基因是一個緩慢的突變過程，但是如果沒有盡忠職守的p53存在，將大大加快這個進程。由於這些突變事件限制了腫瘤的擴張速度，因此戶53不動聲色，將大大加速腫瘤細胞群的進化，使成熟的腫瘤提前出現。總而言之，失去P53與DNA修復機制的重大缺陷一樣，摧毀了穩定的基因組。
培養皿中的正常細胞有一種輕微傾向，幾乎難以察覺，就是過度累積基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53，這種過度累積基因副本的傾向將增大1000倍。如前所述，這種基因「擴增」，將會導致mpc、erb B和erb BZ／neu這樣促進生長的癌基因不斷增加副本。很多種癌症，如腦瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及兒童視網膜神經膠質瘤等，在它們的形成過程中，都經常會出現這些基因的擴增現象。
所有腫瘤細胞幾乎都掌握了長生不老的本事，P53的失活在腫瘤細胞的不死過程中助了一臂之力。不死的障礙是端粒的縮減和瓦解。一旦端粒耗減到一定的程度，細胞內部會拉響第一次警報，停止生長，進入垂暮狀態。細胞似乎能夠像感知DNA的損害一樣，感覺到端粒的縮短。為回應這一緊急遺傳事件，細胞動員了P53，通常是切斷細胞的生長。這些細胞將長期處在暮年的靜止狀態。
沒有P53的細胞，對端粒的耗減視而不見，繼續生長。它們衝鋒陷陣，繼續繁殖上10代或20代細胞，將老化遠遠拋在腦後。此時，由於端粒繼續縮短，短到一定程度，細胞內拉響了第二次警報。這時細胞會大批死亡，只有那些復活了瑞粒□的少數變體細胞能夠逃脫這一劫，修復端粒，獲得永生。儘管p53的失活並不能創造出不死的細胞，但是它使腫瘤細胞獲得了競逐金腰帶——通過復活端粒□獲得永生——的機會。
最近，p53失活的另一面展露人前。腫瘤塊中的癌細胞由於供血不足導致缺氧，因為缺氧——氧氣飢渴——而停止生長。正常細胞的缺氧狀態持續事件過長，細胞就會凋亡。p53似乎是反應中介。很多腫瘤細胞中p53基因會被突變失活，這些細胞就具備了超常的耐受力，能一直堅持到成功建立充足血供的時刻，然後恢復通行無阻的迅速增殖。
細胞中p53蛋白的狀態對癌症的治療也有直接影響。所有治療癌症的方法—一化療和放療——一幾乎都是通過損害腫瘤細胞來操作的。化療會直接作用於DNA鹼基，改變DNA結構；或者影響DNA複製□。X線也會對DNA雙螺旋造成難以彌補的損害。
30年來，人們設想這些抗癌療法通過大面積地破壞DNA可以殺死癌細胞。這種破壞當然會壓倒癌細胞的修復機制。由於癌細胞染色體的DNA被撕成碎片，癌細胞將停止生長，一命嗚呼。
現在我們知道抗癌療法通常走的是另一條路。劑量足以殺死癌細胞的化療和X線，實際上並沒有給癌細胞的基因組造成大範圍的損害。相反，這些治療方法造成的破壞剛剛夠激活P53以及細胞編程性死亡。因此，治療癌症不是大力擊殺癌細胞，而是扭曲癌細胞的控制機制，將它們推過正常生長和凋亡性死亡的分界線。
這就說明了為什麼在決定細胞對抗癌療法的反應過程中，p53總是一個關鍵角色。正如最近的觀察結果，癌細胞喪失p53功能後常常更具耐藥性，顯然是因為難以哄騙癌細胞自殺。這些研究成果對於治療癌症有重大意義，很快，醫務人員就能根據患者腫瘤細胞中p53基因的情況來調整治療方案了。
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