癌基因的失控和腫瘤抑制基因的缺陷，為癌細胞無限生長提供了完滿的解釋。這兩類基因的突變形式攜手，在細胞必須休眠的時候使它無度生長。結腸癌中通常涉及ras癌基因和三種腫瘤抑制基因的突變形式，是描述兩類基因變體合作關係的生動例子。可是，上述觀點忽視了細胞生物學的一個重要事實：組織限制細胞增殖有兩種不同的方法。一是剝奪細胞的生長因子，或是讓細胞暴露在生長抑制信號之中。這些情況會導致細胞休眠、停止生長。此法對於維持組織內部的正常秩序至關重要，但是各種原癌基因和腫瘤抑制基因的變化使這種方法失靈了。
另一種限制細胞繁殖的方法是一帖猛藥：誘使細胞自殺以圖控制細胞的數量。犧牲品的滅亡也是控制細胞群規模的一種重要方法。
因為種種原因，人體中許多組織的細胞注定會死亡。有一個簡單的實驗可以說明細胞死亡的一個理由。如果從某個組織中取出細胞，放在培養Jll〔中培養，細胞會分裂，但一定回合之後，細胞停止了生長，生氣漸無，最終走向死亡。這些個步驟稱作細胞老化和危象。以人體細胞群為例，細胞通常以每天分裂1次的速度生長50至60天，然後停止生長。阻止細胞無限繁殖的這個障礙叫做「細胞必死性」。
細胞必死性是一種重要的抗癌自衛機制。正常組織賦予其細胞的分裂次數是有限的，似乎意在建立阻遏腫瘤發育的屏障。這種屏障確保早期的腫瘤細胞群只能分裂一定的回合，在腫瘤細胞用完定額後即停止生長。
但是，發育著的腫瘤細胞群必定突破了細胞必死的屏障。癌前細胞群如果沒有無限分裂的能力，它們就不能擴展到足以危及生命的規模。當腫瘤細胞被置於培養皿中時，它們事實上已經顯露出無限繁殖的本領，說明它們已經「不死化了」。
直到最近，細胞必死現象仍是困擾生物學家的一大謎團。細胞怎麼會知道何時該停止生長、逐漸老去呢？一個後代細胞怎麼會知道何時它便用盡了分裂的定額呢？細胞似乎擁有對既往歷史的某些記錄或者集體記憶。家族中細胞的每一次生長和分裂，都有某種計數裝置記錄下來，計算著組織內從早期胚胎中的細胞始祖開始的細胞世代數。
與這種世代計數相關的還有其他幾個例子。在中國的一些家庭中，孩子名字的第一個字表明他們在家譜中的輩分，將他們同家族中的前輩區分開來。人體組織中的細胞必定也有類似的記號，告訴它們從受孕時算起細胞在生物體發展史上的位置。有一個「世代鬧鐘」登錄這些記號。當鬧鐘達到預先設定的時間，數盡一定的世代數，它就會鈴聲大作，告知細胞停止生長、走向死亡。癌細胞卻長袖善舞，有本事對鬧鈴聲充耳不聞，繼續它無盡的生長和分裂。
長期以來，世代鬧鐘採用的計數機制一直未受重視。近來，許多實驗室進行的研究激動人心，它們最終揭示了世代鬧鐘的分子基礎，為解決計算細胞世代數的問題提出了一個絕頂聰明、又讓人驚詫不已的途徑。
有關世代計算的發現，與本書列舉的許多發現一樣，來自似乎和癌症不相干的研究領域。它們源起於20世紀品年代兩位遺傳學家芭芭拉·麥克林托克（Barbara McClintock）和赫爾曼·穆勒的觀察結果。他們兩位總結道，為防止染色體的融合和崩潰，果蠅的染色體擁有特殊的端點。穆勒稱之為端粒。端粒的作用類似鞋帶兩頭防止磨損的保護物。每一個人類的染色體都是線形結構，因此它有兩個端粒。
1972年，在差不多40年後，DNA雙螺旋結構的發現者之一詹姆斯·沃森，為這個故事添上了濃墨重彩的一筆。此刻，包DNA複製過程在內的細胞分裂機制的一些細節問題都已經搞清楚了。每次細胞準備分裂時，它都要複製自己的DNA，以保證自己的每一個子代細胞都能獲得同樣的遺傳信息。在前面，我們曾講過DNA的複製和編輯可以精確到只有不到百萬分之一的累積錯誤。但是，沃森指出這一高效精確的基因組複製規則存在一個令人瞠目的例外：由於DNA聚合□——一負責DNA複製的□——採用的生化機制，染色體DNA的兩端總是不能被準確複製。結果，細胞每一次複製DNA，組成DNA末端的端粒都會被截短約100個鹼基。
幾年後，一個研究單細胞池塘原生動物革履蟲的遺傳學家伊麗莎白·布萊克本（Elizabeth Blackburn）發現了端粒的構造。與染色體的其他部分一樣，瑞拉也是由DNA雙螺旋構成。但是端粒的DNA序列結構不同尋常，它是由許多一樣的DNA序列週而復始地排列組成。人類的染色體中，端粒是由TTAGGC這個鹼基序列重複1000次左右構成的。
綜合這些研究成果，引出一大謎團：如果革履蟲這樣的原生動物，它的複製機制並不能保證染色體的端粒複製無誤，那它們怎麼能年復一年地無限分裂呢？1984年，布萊克本的研究小組找出了答案，草履蟲細胞有一種叫做端粒□的特殊的□，它的作用就是添加重複的DNA序列，重建端粒，彌補DNA複製機制通常的不足。
20世紀70年代，蘇聯遺傳學家奧洛文尼科夫（A，M．lovnikov）提出廠與細胞必死現象相關的端粒理論，該理論西方研究人員並不知曉。他指出，哺乳動物的正常細胞不同於草履蟲細胞，它們不能重建端粒。因此，在細胞分裂的次數達到30、40抑或50次後，端粒磨損殆盡，不再能保護細胞染色體兩端的要害部位。這以後，染色體之間彼此首尾融合，造成遺傳混亂，細胞停止生長、最後死去。是端粒的瓦解拉響了鬧鈴，告知細胞它已經用光了分裂回數的定額。
奧洛文尼科夫的推論終於被證實了。到20世紀90年代初期，許多實驗室的研究成果揭示，人體細胞的端粒隨細胞的反覆生長和分裂漸次縮短。最後，由於端粒不足，細胞開始老化，然後出現危象，最後死亡。
並非所有人體細胞都注定要經受端粒的瓦解，引起染色體融合。人體內至少有一族細胞逃過了這一劫，因而獲得了永生——生殖細胞：精子和卵子。為了使基因代代相傳、綿延不絕，生殖細胞必須確保自己的長盛不衰。這種不受時間、時代限制的傳遞，對於一個延續達數百萬年之久的物種是很有必要的。
生殖細胞是如何逃過瑞拉瓦解引發的這場危機的呢？與人體其他所有的細胞不同，生殖細胞有端粒□的表達，彌補了DNA聚合□造成的缺憾。在卵子受精後的短時間內，許多甚至是所有的早期胚胎細胞都擁有端粒□。可是不久之後，在構成大多數組織的後代細胞中，端粒□的產物就銷聲匿跡了，生殖細胞的後代除外。這種消失給許多後代細胞的增殖潛力施加了限制——成為阻止癌症發展的屏障。
癌細胞復活了端粒□，違逆了造化的神工。所有人體細胞，不論正常與否，都攜有製造端粒□的遺傳信息。但是，早在胚胎發育時期，大多數正常細胞系擁有的這一信息已經被遏制了。採用某種未知的辦法，癌細胞發掘出DNA中潛藏著的這個信息，再次用它來製造端粒□。
端粒□基因是知善惡樹上的蘋果「絕大多數正常的人體細胞都不能擁有。一旦癌細胞得到了它，復活了端粒□，癌細胞就能無限地重建和維護自己染色體的兩端，確保自己擁有無限的複製能力。現在束縛癌細胞繁殖的障礙只剩下一個了——腫瘤患者的身體承受腫瘤細胞無限增殖的能力。
有些腫瘤中，在正常細胞轉變成癌細胞的多步進程中，端粒□珊珊來遲——當演化中的癌前細胞群即將用光其分裂代數定額之時。細胞中出現端粒□，取決於一種制約著端粒□關鍵成分的基因。目下的研究正集中在搞清該基因是如何在正常細胞中罷工、在腫瘤細胞中亮相的。
前面，我們已經瞭解了癌基因激活和腫瘤抑制基因失活是如何對癌細胞的對外關係——細胞與其周邊環境的互動關係——產生顯著影響的。端粒□的復甦則是一種完全不同的變化，純粹是細胞的家務事，即細胞對自身內在限制的修補和克服。
端粒□基因的克隆使得那些致力於開發新的抗癌方法的人們激動不已。由於正常細胞和癌細胞極其相似，一次又一次，製造有效的抗癌藥物的努力都付諸東流。儘管我們已經列舉了很多可以區分正常細胞和癌細胞的遺傳差異，但是這些突變在基因組中僅佔極小部分（不到0．01％）。正常細胞和癌細胞的絕大多數基因如出一轍。相似的遺傳內容表現出來的外觀、行為和生化構造都是相似的。
這些相似之處，說明了為什麼所有旨在殺滅癌細胞的藥物實驗會玉石俱焚，對正常細胞也造成了毀滅性打擊。這些藥物不具備選擇能力——即在猛攻癌細胞的同時確保正常細胞盡量不受波及。研製中的醫用抗癌藥物極少能夠通過對正常組織有無毒性作用的第一關測試。
但是，端粒□是兩類細胞性狀共享常規的一個罕有的例外，因此它很有可能就是癌細胞的阿喀琉斯之踵；端粒□對癌細胞的生長是不可或缺的；而多數正常細胞中並不存在端粒□，因此它們的持續生存也不具有對端粒□的依賴性。這就給藥物研製提示了一個清晰的策略：製造一種藥物，它專門攻擊、抑制端粒□，對細胞中的其他幾千種□秋毫無犯。這種打擊目標非常明確的藥物可以阻止癌細胞的蔓延，對正常細胞則幾乎沒有影響。
可是，白壁有暇。有些正常細胞如白細胞，它們在特定情況下也會擁有端粒□。這就是說，這些正常細胞的生長也離不開端粒□，因而抗端粒□的藥物也可能影響某些正常細胞，產生不良副作用。儘管如此，總體說來，研製這種抗端粒□的藥物還是很有吸引力的。要搞清楚是否能製造出抗端粒□的藥物，以及它們是否能有效地治療腫瘤，研究人員還需再繼續努力10年.
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