1860年第二次鴉片戰爭中國戰敗後，根據清政府與英、法、美、俄簽訂的《天津條約》中相關條款規定1861年3月英國公使正式入住東江米巷的淳親王府（當時名為梁公府，系康熙皇帝第七子鐵帽子醇王允佑的府邸）；法國公使正式入住安郡王府（當時名為純公府，系努爾哈赤之孫安郡王岳樂的府邸）；美國公使進駐美國公民DrS.SWilliam位於東江米巷的私宅；而俄國公使則入住清初在這裡修建的東正教教堂俄羅斯館。
隨後各國公使館均選擇東交民巷一帶作為館址，到1900年義和團運動之前這裡有法國、日本、美國、德國、比利時、荷蘭等多國使館，義和團運動爆發後，這裡因為洋人糜集而被作為攻擊的重點，曾有童謠念道「吃麵不擱醋，炮打西什庫；吃麵不擱醬，炮打交民巷」，前者指的是位於北京西皇城根的西什庫教堂，後者即指東交民巷。1900年義和團運動之後，根據《辛丑條約》的規定東江米巷改名LegationStreet（使館街），其在中方繪製的地圖中則正式更名為東交民巷，成為由各個使館自行管理的使館區，清政府在這條街上的衙署，僅保留了吏、戶、禮三部和宗人府，其餘盡數遷出。隨後在這裡出現了英國匯豐銀行、麥加利銀行，俄國俄華道勝銀行，日本的橫濱正金銀行，德國德華銀行，法國東方匯理銀行等外資銀行，還開辦了法國郵局、醫院等設施，並出現了大量西式建築。這塊使館區在辛亥革命後一直保留。歷史上直到1937年抗日戰爭爆發後，除德國意大利等軸心國外交官移交給國民政府。
東交民巷成為恥辱之之地是1900年8月14日，八國聯軍攻入北京，開始了北京城歷史上最大的浩劫。東交民巷太醫院的稀世珍寶－－針灸銅人被搶走；御河西翰林院內的《永樂大典》、《四庫全書》等被毀劫殆盡……侵略者徹底撕毀了自我標榜的文明外衣。1901年，清政府被迫與侵略者簽訂喪權辱國的《辛丑條約》，東交民巷進一步陷入深重的苦難之中。過去列強所佔地面不到整個東交民巷地區的二十分之一，地方行政管理權仍歸中國所有。可是，根據《辛丑條約》，列強一口吞下了整個東交民巷地區，不許中國人居住和設立衙署，行政管理權完全歸使館，中國政府無權過問。他們任意改變中國原有街名，將東交民巷改名使館大街、長安街改名意大利街、台基廠頭條胡同改名赫德路……列強還迫使清廷給予駐兵特權。一時間，東交民巷變成了列強兵營，用以脅迫清政府和□□中國人民。
辛亥革命爆發了。東交民巷公使團一致支持袁世凱竊取革命果實。1915年，袁世凱派代表在日本使館的一座樓內簽訂臭名昭著的「二十一條」，為尋得日本支持他當皇帝，進一步出賣國家利益。中國青年的吼聲在這裡爆發了。第一次世界大戰結束後，巴黎和會否決作為「戰勝國」的中國要求收回德國在山東的利益、廢除「二十一條」和各國在華侵略利益的提案，中國人民被激怒了。1919年5月4日，北京3000多名學生在***□□□□，會後□□隊伍義憤填膺，向東交民巷的各國使館提交□□書。堂堂的「戰勝國」，卻不能收回戰敗國德、奧在東交民巷的使館和兵營，反而由「領袖公使」「保管」，又是怎樣的悲哀呵！1927年，蔣介石在南京成立「國民政府」，各帝國主義使館相繼遷往南京。東交民巷這塊中國神聖的領土理應歸還，可是蔣介石卻不敢觸動帝國主義者的半根毫毛，任憑他們繼續霸佔。後世歷史上1946年12月24日，駐東交民巷的美國士兵皮爾遜等在光天化日之下強姦北京大學女學生沈崇，國民黨不顧全國人民的強烈□□，竟把暴行主犯交給美國自行處理，該犯回到美國即獲「無罪」釋放。