《斯諾眼中的中國》這本書中寫道：“1949年的歷史充分證實了周恩來和毛澤東的戰略是正確的。……在北京的故宮前面，他站立在毛澤東和朱德身旁，千百萬張笑臉朝著新朝代建築師——人民共和國三巨頭之一的周恩來歡呼。”
1946年11月16日，周恩來在回延安的前三天，向中外記者宣告：國民黨軍隊如進攻延安，中共將被迫從邊區打出來，那就是全國變動的局面。中共只要緊靠人民，為人民服務，必能成功。中共“願同中國人民及一切真正為民主而努力的黨派，為真和平真民主奮斗到底。”第二天，他在給郭沫若、於立群的信中說：“今後要看前線，少則半載，多則一年，必可分曉”。
他回到延安後，12月17日給在上海的宋慶齡的信中，就從力量消長預測了勝負前途。他說：“如果內戰繼續下去，蔣介石的武力再經過半年到一年的消耗，解放區人民的武力將有可能與蔣介石的武力漸漸的處於平衡的地位。到那時，我們會看到在蔣介石統治區，愛國的民主運動的更加發展，經濟的財政的危機更加嚴重，人民的武裝抵抗運動也會更加在許多地區擴大，再加上上述的國際有利局勢——新的民主高潮就不可避免的要到來。”“光明勝利的前途一定會到來。”31日，他又給郭沫若寫信說，“國內外形勢正向孤立那反動獨裁者的途程中進展，……我們這一面，再有一年半載，你可看到量變質的躍進。”
歷史的發展證明周恩來的這些戰略性的預測是十分准確的。1947年12月，毛澤東宣布：“中國人民的革命戰爭，現在已經達到了一個轉折點。”
周恩來回到延安後，作為中共中央軍事委員會副主席，1947年又兼代總參謀長，協助毛譯東擘劃和指揮了這場東起膠東半島，西至天山南北，由東北長春到南海之濱的廣東，相去萬裡，歷時4年的革命戰爭，取得了舉世震驚的勝利。毛澤東在1950年2月27日曾經回顧說，“胡宗南進攻延安以後，在陝北，我和周恩來、任弼時同志在兩個窯洞裡指揮了全國的解放戰爭。”
1947年6月30日夜，人民解放軍橫渡黃河天險南下。這是中國人民革命軍隊20年來第一次向國民黨反動派的戰略進攻。這個作戰方計，是周恩來提出來的。
1946年6月，蔣介石發動全面內戰已經勢不可免，和平已經沒有希望。這個月中旬，周恩來和幾位友好的愛國人士商談國內軍事態勢後，18日，他給中共中央去電提出：“我如以兩支強兵南下，一插津浦路東，一插路西，直抵江邊，京滬局勢必將大亂。”
這是大軍南下、中原突破這一戰略的最初提出。這個意見得到中央的重視和接受，下來就是作好准備和什麼時候實行的問題了。6月下旬，雖然蔣介石已經發動全面內戰，但是廣大中間人士對和平仍然存在著幻想，周恩來必須徹底揭露蔣介石不要和平堅持內戰的真面目。到10月11日，國民黨軍攻占解放區的大城市張家口，和談已經破裂，而第三方面人士仍然害怕破裂；國民黨提出要很快召開“國大”，中共則要爭取第二方面人士中的大多數不參加“國大”以孤立蔣介石。在這樣的形勢下，10月15日，周恩來給中共中央去電報提出：“在軍事戰略上應與政治相配合”。他主張“在‘國大’前後，還不宜打出來，主要仍在解放區作戰，易於殲敵”。
從1947年3月19日起，毛澤東、周恩來、任弼時等率領中共中央和中央軍委機關撤離延安轉戰陝北，同時指揮全國各戰場的戰爭。4月27日，中共中央軍委電告劉伯承、鄧小平，你們應在黃河東西兩段同時准備充分的船只及其他必要事項，以便隨時可以從東面或西面采取渡河行動。5月3日，中共中央電告劉伯承、鄧小平、陳毅、粟裕等：劉鄧、陳粟兩軍任務是協力擊破位於長江北、黃河南的蔣軍顧祝同系統，劉鄧軍10萬立即開始休整，6月1日後經冀魯豫出中原、以豫皖蘇邊區及冀魯豫邊區為根據地，以長江以北、黃河以南、潼關南陽之線以東、津浦路以西為機動地區，或打鄭州、漢口，或打汴梁、徐州，或打伏牛山，或打大別山，均可因時制宜，往來機動，陳粟軍受劉鄧指揮。6月30日晚，劉鄧大軍四個縱隊約13萬人強渡黃河南下，揭開了戰略進攻的序幕。
在轉戰陝北中，西北人民解放軍取得了蟠龍戰役勝利的五天後，周恩來為中共中央軍委起草致劉伯承、鄧小平並告陳毅、粟裕的電報，內容是：“全黨全軍首先要面向蔣管區，把戰爭引向更遠的敵後。”
1947年7月21日，周恩來在中共中央前委擴大會議上總結了解放戰爭第一年（1946年7月至1947年6月）的戰績。他指出：一年中，殲敵112萬，國民黨軍從建制、人員、武器來說都損失了大約1/3。1947年3月至6月，敵人的攻勢已成弩末，除山東、陝北兩處外，我方都轉入了反攻。預計戰爭第二年解放軍不僅在質量上，而且在數最上也將超過敵人，今後的發展必須求之於外線作戰。這年8月，在他親自領導下寫出了戰爭第一年的總結，為制定第二年的戰略方針提供了依據。9月28日，他在陝北葭縣（今佳縣）神泉堡作報告，闡明戰爭第二年的口號是：“全國大反攻，打倒蔣介石”。“我們的方針就是：打到蔣管區，發展解放區，消滅蔣介石的部隊在蔣管區。這個方針在今後一年到兩年間要實現。”至於打倒蔣介石，“要到第三年，可能到第四年”。
1948年6、7月間，華東野戰軍主力在中原野戰軍一部的配合下進行了豫東戰役，殲敵9萬多人。7月11日，周恩來在為中共中央起草的賀電中，寫了這樣一句話：“這一輝煌勝利，正給蔣介石‘肅清中原’的吃語以迎頭痛擊；同時，也正使我軍更有利地進入中國人民解放戰爭的第三年度。”
這預告了戰爭在新的年度將發生巨大的變化。
1948年9月，在周恩來主持下，總參謀部寫出了戰爭第二年的總結，作為決定戰爭第三年戰略方針的依據。他在中共中央政治局會議上報告說：戰爭進入第三年後，全國作戰的“重心在中原”，“北線重點在北寧路”，“應准備若干次帶決定性的大的會戰”。如果戰爭的第三四年在戰場上“給敵人的打擊很嚴重，加上敵方的財政經濟崩潰，內部傾軋，那麼勝利可能來得更快，我們應當有此准備”。
這一月，華東野戰軍取得了解放濟南、殲敵10萬的勝利。周恩來在為中共中央起草的賀電中指出：這一勝利“證明解放軍的攻堅能力已大大提高”。他認為，濟南戰役是三大戰役的開端，決戰階段的主要標志是三大戰役，三大戰役的序幕是濟南戰役。
對於遼沈、淮海、平津三大戰役，周恩來親自起草了很多電報，對於兵力部署、作戰指揮、兵員物資補充等問題，都有過詳細的指示。1948年10月2日，周恩來就蔣介石從華北調兵增援錦州後，林彪對集中兵力攻錦州的方針發生動搖，並要華北楊（得志）、羅（瑞卿）、耿（飆）兵團支援東北一事，為中央軍委起草了致林彪、羅榮桓電。電文中指出，“你們應靠自己的力量來對付津榆段可能增加或山海關北援之敵，而關鍵則是迅速攻克錦州，望努力爭取十天內外打下該城。”15日，錦州解放，殲滅敵人10多萬。17日，周恩來在為中共中央起草的賀電中說：“這一勝利出現於你們今年秋季攻勢的開始階段，新的勝利必將繼續到來，望你們繼續努力，為全殲東北蔣匪部隊，完全解放東北人民而戰！”指明了錦州戰役必將發展成為解放全東北的大戰。
10月19日，長春解放，東北解放的大局已定。在此情況下，20日，周恩來起草了中共中央致東北同電並告林彪、羅榮桓等，要他們加緊修通中長路陶賴昭至四平段，以便解放沈陽後迅速修通中長路全段並向北寧路推進。11月2日，沈陽、營口解放，遼沈戰役結束。蔣介石和傅作義對於平津地區的守軍是南下還是西撤舉棋不定，明爭暗斗。9日，周恩來起草中共中央軍委致華北、東北有關領導同志的電報，說：傅作義“正徘徊於平、張、津、保之間，對堅守平、津或西退綏、包，似尚未下最後決心”。為了抑留傅作義部隊於平、津、張、保地區，命令華北第三兵團西開協同第一兵團攻太原後北返，華北第三兵團停止執行圍攻歸綏計劃，以防傅部西退，等待東北野戰軍入關共同奪取平、津。這月上旬，中共中央軍委決定擴大原定的淮海戰役作戰規模，並指示華東、中原兩野戰軍協同作戰。
1948年11月17日，周恩來起草了中央軍委致林彪、羅榮桓、劉亞樓電，指出“在我勝利威脅下，蔣匪必將考慮其長江防線問題”，而“蔣匪嫡系24個師從華北海運江南，是蔣介石今天唯一可以使用的機動兵力”，“從全局看來，抑留蔣系24個師及傅系步騎16個師於華北來消滅，一則便利東北野戰軍入關作戰，二則將加速蔣匪統治的崩潰，使其江南防線無法組成，華東、中原兩野戰軍既可繼續在徐淮地區殲敵，也便東北野戰軍將來沿津浦路南下，直搗長江下游。”電報要東北野戰軍考慮改變原定的休整到12月末的計劃，提前進關。18日，中共中央軍委決定東北野戰軍取捷徑以最快速度進關。29日，平津戰役開始。12月中旬起，周恩來協助毛澤東指導平津前線領導人開始同傅作義派來的人員進行談判，基本原則是爭取敵方放下武器。1949年1月10日，淮海戰役勝利結束。至此，蔣介石國民黨的精銳主力已被消滅。15日，天津解放。31日北平和平解放，平津戰役勝利結束。
長期以來，周恩來從事著同一些國民黨將領的秘密聯系工作。1945年12月，他為中共中央起草的致劉伯承、鄧小平、陳毅等的電報中，要他們做好爭取原西北軍將領的工作。在戰鄒發的關鍵時刻，這項工作發揮了重要作用。如1946年6月16日，周恩來電告中央，馮治安的副總司令張克俠已被國民黨方面注意，現要將其妻子子女先送到解放區，請告徐冰洽辦。17日，他電告中共中央轉陳毅說，吳化文願意找出路，請陳毅聯系。後來，濟南戰役中，國民黨整編九十六軍軍長吳化文率部約2萬人陣前起義，促使戰役提前12天結束，人民解放軍減少了二三千人的傷亡。淮海戰役開始，任國民黨第三綏靖區副司令官的中共地下黨員何基灃、張克俠率部2萬多人起義，為人民解放軍迅速切斷黃百韜兵團的退路創造了極有利的條件，這也是使得淮海戰役擴大規模的因素。
在指揮解放戰爭中，周恩來日夜繁忙，席不暇暖。他參與各戰備區的一系列軍事行動的決策，對許多戰役都曾以電報作出指示。他起草的指揮作戰的電報，最多時一晝夜達22份。1948年，為了使部隊由游擊戰爭過渡到正規戰爭，他為中央軍委擬定了《關於統一解放軍全軍組織和番號的規定》。1949年6月，毛澤東、朱德、劉少奇、周恩來、彭德懷發布命令，公布了中國人民解放軍的軍旗、軍徽式樣。
周恩來回到延安後，1946年12月16日，被任命兼中央城市工作部部長。他領導了國民黨統治區波瀾壯闊的第二條戰線。這條戰線，以學生為主體，有廣大工人、農民、教員、職員、愛國民主人士等參加，展開了同國民黨反動派的迅猛異常、一浪高過一浪的斗爭。“從解放區自衛愛國戰爭與蔣管區人民民主愛國運動的配合發展和勝利中，取消大地主大資產階級的獨裁統治”。
第二條戰線的基礎，是周恩來在中共中央長江局、南方局的長期工作中打下的。1945年的“一二·一”運動推動了全國的愛國民主運動。在中國共產黨的號召下，一個以學生運動為主的反內戰運動一時席卷了整個國民黨統治區。1946年6月，周恩來批准中共南京局上海工委書記華崗的建議，決定組織上海各界代表到南京為和平而請願。代表們6月23日在下關車站遭到大批特務圍攻和毆打，暴露了蔣介石不要和平的原形。從“一二·一”到“六·二三”的和平民主運動，為形成第二條戰線，迎接更大規模的斗爭作了准備。
周恩來兼任中央城工部部長後，1949年1月，調整了國民黨統治區的中共組織系統，以便配合解放戰爭，迎接全國革命新高潮。2月1日，他在中共中央政治局會議上發言，分析了蔣管區人民運動，指出這是“第二戰場”。他說：美帝國主義侵略中國、支持蔣介石打內戰的事實，激起了中國人民去年年底的反美抗暴斗爭，美蔣反動派更加陷於孤立。會議通過了迎接中國革命新高潮的指示，指出中國政局將發展到一個新的階段，即全國反帝反封建斗爭的新的高潮階段，現在是它的前夜，中國共產黨的任務是為爭取這一高潮的到來及其勝利而斗爭。
1947年，學生運動高潮迭起。5月5日，周恩來起草的中共中央指示中，要求國民黨統治區的黨組織“保護我黨及民主進步力量，以繼續加緊開展人民運動”，“蔣管區城市工作，一切要從長期存在打算，以推動群眾斗爭，開展統一戰線，如此，方能配合解放區勝利，推動全國新高潮的到來。”5月20日，蔣管區發生了反饑餓、反內戰運動。這次運動的浪潮席卷了全國20多省60多個大中城市，學生運動與工人罷工、市民運動、農民抗租抗稅斗爭等匯合一體，持續了一個多月。毛澤東指出：“中國境內已有了兩條路線”，“蔣介石政府已處在全民的包圍中”。5月23日，周恩來起草的中共中央指示又指出：在學生運動中望堅持黨的方針，“並靈活地運用斗爭策略，有時直進，有時迂回，有時集中，有時分散，公開與秘密，合法與非法，既區別又結合，使一切群眾斗爭都為著開辟蔣管區的第二戰場，把人民的愛國和平民主運動大大地向前推進”。
國民黨的中央社當時有一個顯然是縮小了的統計：從1946年12月到1948年6月，共發生“學潮”109次，506天。它說，“學潮”和中共的“一切號召和要求完全是密切呼應，若合符節”，“公然在政府後方開辟所謂第二戰場”。
學生運動的高漲，促進了整個人民運動的高漲。
周恩來領導的第二條戰線的斗爭，一個顯著的特點，就是既區別於陳獨秀在大革命時期的合法主義，也避免了發生中心城市武裝起義的“左”傾錯誤。1948年8月22日，周恩來為中共中央起草了指示，經毛澤東修改後發出。這個指示中說：“蔣近已決心撕破民主偽裝的最後殘余，實行瘋狂的法西斯獨裁的最後掙扎”，“我黨在國民黨統治區的目前工作，必須有清醒的頭腦和靈活的策略，必須依靠廣大群眾而不要犯冒險主義的錯誤。”它分析說，在國民黨統治的城市中，單獨進行工人、市民的武裝起義，肯定地說，一般是不可能的。因此，采取或者准備采取武裝斗爭的直接行動，都是不許可的，都有使少數先鋒隊脫離廣大群眾、遭受嚴重摧殘與招致一時失敗的危險。指示提出應當“堅決實行疏散隱蔽、積蓄力量、以待時機的方針。”凡是已經暴露的中共黨員、進步學生和愛國人士，大批撤退到解放區，如上海撤出約2000人，北平撤出約1000人，南京撤出約幾百人，這部分人在解放後大部分回到了城市，成為人民政權各條戰線的工作干部。留在城市內不撤走的，開展反搬遷、反破壞的斗爭，千方百計護廠、護校、護店和保護一切公共設施，粉碎了國民黨反動派破壞或毀滅城市的企圖，裡應外合，配合人民解放軍完整地解放和接管城市，為國家和人民保存了元氣。
1948年4月30日，中共中央頒布“五一”勞動節口號，其中提出：
“為著打倒蔣介石建立新中國而共同奮斗”，號召“各民主黨派、各人民團體、各社會賢達迅速召開政治協商會議，討論並實現召集人民代表大會，成立民主聯合政府”。
這一號召得到李濟深、何香凝、沈鈞儒、馬敘倫、蔡廷鍇、譚平山、郭沫若等各民主黨派和無黨派民主人士領袖的廣泛響應。他們認為中共“五一”口號“適合人民時勢之要求，尤符同人等之本旨”，表示要通電國內外各界及海外僑胞，共同籌進，完成大業。
這以後，周恩來就一面協助毛澤東繼續指揮全國范圍的大決戰，一面用很大部分的精力籌劃建立人民的國家政權。
從1948年秋天開始，幾百個愛國民主人士應中共中央的邀請，從國民黨統治區和香港、海外到達解放區。為了使他們平安到達解放區，周恩來作了周密細致的安排。11月初，他受已到達哈爾濱的各民主黨派代表的委托，開始主持起草新政治協商會議的共同綱領。1949年2月27日，那時他還在西柏坡住，就審閱修改了《關於新的政治協商會議諸問題的協議》、《新政治協商會議籌備會組織條例（草案）》、《參加新政協籌備會各單位民主人士候選人名單》、《中華人民共和國政府組織大綱（草案）》、《中國人民民主革命綱領（草案）》等，批示把它們印成一冊，名叫《新的政治協商會議有關文件》，供大家協商討論。6月15日，新政協籌備會在北平中南海勤政殿舉行第一次會議。周恩來任主席，致開幕詞。第二天，他在會上作了《新政治協商會議籌備會組織條例（草案）》的解釋報告，並說明，我們的共同綱領“不能不轉向建設方面”，“重點要擺在我們共同努力，來建設一個新民主主義的新中國”。會上通過了新政協籌備會常務委員會名單，周恩來被推選為常委會副主任，並兼任第三小組組長，負責起草《共同綱領》。為了起草好《共同綱領》，6月下旬他把自己“關”在勤政殿一個星期左右，親自寫出全文，以後又經過七次反復討論和修改，才形成草案送交籌備會第二次全體會議。
8月26日至27日，周恩來主持新政協籌備會常委會第四次會議。會上他提出：在社會主義時期，仍然要有中共與黨外人士的統一戰線，要有備黨派統一合作的組織，這個固定的統一戰線組織，名稱也要固定，建議稱為中國人民政治協商會議，它要長期存在。9月17日，新政協籌備會第二次全體會議上，新政協改名為中國人民政治協商會議。
9月21日，中國人民政治協商會議第一屆全體會議在中南海懷仁堂隆重開幕。毛澤東在會上宣告：“中國人民從此站立起來了”，“我們的民族將再也不是一個被人侮辱的民族了，我們已經站起來了。”第二天，周恩來在會上作了《關於草案的起草經過和特點》的報告。報告說：我們的目的是“建設一個獨立、民主、和平、統一和富強的新中國。為著這個任務，我們團結國內各民主階級、各民族和國外華僑，結成這樣一個偉大的人民民主統一戰線”，“中國共產黨、中國人局解放軍和人民民主統一戰線保證了人民民主革命取得今天的勝利”。他說，我們的政權制度“是民主集中制的人民代表大會的制度”，我們的軍隊是“人民的軍隊”，“政治工作制度是它的靈魂”；我們的經濟政策要“達到發展生產繁榮經濟的目的”，“國營經濟是領導的成分”；我們的文化政策是“民族的形式，科學的內容，大眾的方向”；我們的外交政策為“保障本國獨立、自由和領土主權的完整，擁護國際的持久和平和各國人民間的友好合作”，我們的國家要“成為各民族友愛合作的大家庭”。
9月27日、29日，會議在周恩來等主持下先後通過了《中華人民共和國中央人民政府組織法》、《中國人民政治協商會議共同綱領》、《關於選舉中國人民政協全國委員會和中央人民政府委員會的規定》和中華人民共和國國都、紀年、國歌、國旗四個議棠。30日，周恩來當選為中央人民政府委員和中國人民政協全國委員會委員（10月9日在全體委員會上當選為副主席）。下午6時，在***廣場舉行人民英雄紀念碑奠基典禮。周恩來代表大會主席團致詞後，毛澤東宣讀了他所撰寫的碑文。這一碑文後來由周恩來手書，永遠地鐫刻在莊嚴的紀念碑上。
10月1日下午，在中央人民政府委員會舉行的第一次會議上，周恩來被任命為新中國的第一任政府首腦——中央人民政府政務院總理。
從此，開始了他26年國家總理的辛勤勞苦的歷程。