癌症復發時總會發出些信號。喬布斯對此已瞭然於心。他會失去食慾，並開始全身疼痛。他的醫生們會給他做一些檢查，但什麼都查不到，就讓他安心，說他看起來一切正常。但是他心裡清楚。癌症有它的信號通路，在他感受到那些跡象幾個月以後，醫生們就會發現癌症果然復發了。
2010年11月初，這樣的身體低迷期又開始了。他渾身疼痛，吃不了東西，只能靠一個護士來家裡給他靜脈注射補充營養。醫生們沒發現有更多腫瘤的跡象，他們以為這只是另一次週期性的對抗感染和消化不良的反應。喬布斯從來都不是個能默默忍受疼痛的人，所以他的醫生們和家人對他的抱怨都已經習以為常了。
他和家人一起去康娜度假村過感恩節，但是進食情況並未改善。在那裡，客人們是在同一個房間進餐的，其他客人都假裝沒有注意到消瘦憔悴的喬布斯吃飯時坐立不安、抱怨不止、對他的食物碰都不碰一下。他的健康狀況絲毫沒有洩露，也算是該度假村及其客人們品質的一個有力證明。回到帕洛奧圖以後，喬布斯變得越發情緒化和難以相處。他認為自己快要死了，他告訴孩子們，一想到他可能再也不能為他們慶祝生日了，他就會哽咽。
到聖誕節，他的體重下降到115磅，比正常時的體重低了50多磅。莫娜·辛普森隨前夫，電視喜劇作家理查德·阿佩爾，以及孩子們一起來帕洛奧圖度假，氣氛活躍了一些。兩家人會一起在室內玩遊戲，例如Novel，遊戲中，參與者看誰能炮製出一本書最讓人信服的第一句話，以此互相愚弄。情況一度似乎有了轉機。聖誕節後幾天，他甚至能跟鮑威爾一起出去吃晚飯。新年假期時，孩子們去滑雪度假，鮑威爾和莫娜·辛普森輪班在帕洛奧圖的家裡陪著喬布斯。
然而到了2011年初，他的健康每況愈下，已經不再是另一個簡單的低迷期了。醫生們查出了新腫瘤的證據。癌症加劇了他的食慾不振，醫生們要努力確定在他目前的瘦弱狀態下，他的身體能承受多少藥物治療。他有時候疼得彎下了腰，呻吟著告訴朋友們，他身體的每寸都像挨了打一樣。
這是一個惡性循環。癌症的早期症狀會引起疼痛，而嗎啡和其他止痛藥又讓他食慾不振。他的一部分胰臟被切除了，移植了新的肝臟，所以他的消化系統有缺陷，不能很好地吸收蛋白質。體重下降使得積極的藥物治療更加困難。他的虛弱，以及有時要用免疫抑制劑來防止身體排斥移植的肝臟，都使他更容易受到感染。體重下降也導致疼痛感覺神經周圍的油脂層變薄，加劇了他的疼痛感。而且他會有極端的情緒波動，生氣和抑鬱的回合都被拉長，進一步抑制他的食慾。
多年來喬布斯對食物的態度使得他的進食問題更加嚴重。年輕時，他學到可以通過禁食獲得一種快感和愉悅。因此儘管他知道應該吃東西——他的醫生們請求他攝入高質量的蛋白質，但他承認在他潛意識裡仍然本能地想荽禁食、想要像他十幾歲時就學到的阿諾德·埃雷特水果養生法那樣節食。鮑威爾一直告訴他那是瘋狂的舉動，甚至指出埃雷特56歲時絆了一跤，撞到了頭，就死了。當看到喬布斯在飯桌前沉默地低著頭發呆時，鮑威爾會非常憤怒。「我想讓他逼著自己吃東西，」她說，「家裡的氣氛真是太緊張了。」他們的兼職廚師布裡亞·布朗還是每天下午來做一桌健康美食，但是喬布斯會用舌尖嘗一兩種就說所有的都沒法兒吃。有一天晚上他宣佈說，「我也許能吃一點南瓜派。」好脾氣的布朗居然一個小時就做出了一隻漂亮的派。雖然喬布斯只吃了一小口，但布朗還是備受鼓舞。
鮑威爾咨詢了很多研究進食失調問題的專家和精神病學家，但是喬布斯卻一直迴避他們。他拒絕為他的消沉接受任何藥物或其他方式的治療。「當你有某種感受時，」他說，「例如對你的癌症或困境感到悲傷或憤怒，試圖掩飾這些感受就是在虛偽地過日子。」事實上他走向了另一個極端。他變得難以相處、愛哭，激動地向身邊所有人哀歎他快要死了。消沉的情緒讓他更不愛吃東西，這也成了惡性循環的一部分。
網上開始出現喬布斯形容枯槁的照片和視頻，很快，關於他病重的傳言四起。鮑威爾意識到，問題在於那些傳言是真的，而且不會散去。喬布斯兩年前肝臟出問題時，就是猶豫再三才休了病假，這次他同樣抗拒這個休病假的想法。這就像要離開他的故土，不知道還能不能回來。2011年1月當他最後不得不接受這個無可迴避的現實時，董事會成員都已有心理準備；在電話中他告訴他們，自己希望再次休病假，會議只開了3分鐘。以前他經常跟董事會討論，如果他出了什麼事，他認為誰可以接替他，還提供了短期和長期的各種選擇。但是在當前的情況下，毋庸置疑，蒂姆·庫克要再次接管日常的運營工作。
接下來週六的下午，喬布斯讓妻子召集他的醫生們開會。他發現，自己正面臨著一個從不允許在蘋果發生的問題——他的治療是零零散散的，而不是綜合全面的。他有多種多樣的疾病，每一種都是由不同的專家治療的——腫瘤學家、疼痛專家、營養學家、肝臟病學家和血液學家——但是他們並沒有以一種有序的方式被協調起來，就像詹姆斯·伊森在孟菲斯所做的那樣。「醫療行業的主要問題之一就是缺少個案服務專員或協調人，他們的作用就像是橄欖球隊伍裡的四分衛一樣。」鮑威爾說。在斯坦福尤其如此，似乎沒有人負責研究營養跟止痛以及腫瘤學之間的關係。因此，鮑威爾把斯坦福的各種專家請到家裡開會，也包括一些治療理念更前衛或更全面的外部醫生，例如南加州大學的戴維·阿古斯（DavidAgus）。他們一起擬定了對付疼痛並協調其他治療的新方案。
有賴於尖端科學的發展，醫生們得以讓喬布斯總是比癌症的蔓延快上一步。他是世界上最早接受癌症腫瘤基因和正常基因作排序治療的20個人之一。當時這項治療耗資超過10萬美元。
基因排序和分析由斯坦福、約翰·霍普金斯和哈佛-麻省理工博德研究所的研究團隊合作完成。瞭解喬布斯體內腫瘤的特殊基因和分子特徵後，他的醫生們就可以挑選特定的藥品，直接針對導致他的癌細胞異常生長、有缺陷的分子位點進行治療。這種方法，稱為分子靶向治療法，比傳統的化療方法更為有效，化療會破壞身體裡所有細胞的分裂過程，無論是癌細胞還是健康細胞。這種靶向治療並非藥到病除，但時常效果顯著：它使醫生可以篩選大量的藥品——常見或不常見的，已經上市的或還在研製的——從中選出三四種可能最有效的。當他的癌細胞變異、一種藥物不再有效時，醫生們可以換下一種藥物繼續治療。
雖然鮑威爾謹慎地監管著丈夫的醫護手段，但喬布斯是對每種新的治療方案最後拍板的人。2011年5月發生了典型的一幕，喬布斯跟喬治·費希爾和其他斯坦福的醫生、博德研究所的基因排序分析師，以及他的外部顧問戴維·阿古斯一起開了個會。他們都聚集在帕洛奧圖四季酒店的一個套間裡。鮑威爾沒有來，但是兒子裡德在場。在3個小時的會議中，斯坦福和博德的研究人員介紹了他們發現的他體內癌症基因特徵的新信息。喬布斯情緒不安。博德研究所的一個分析師誤用了PowerPoint幻燈片作介紹。他訓斥了他，解釋為什麼蘋果的Keynote演示軟件更好，甚至說要教他怎麼用。會議結束時，喬布斯和他的團隊已經瞭解了所有的分子數據，評估了每種潛在治療方案的原理，並列出了要確定每種治療方案優先級所需要作的測試。
他的一位醫生告訴他，有可能他的癌症和其他相似的癌症很快會被歸為可控制的慢性疾病，可以一直被遏制，直到他死於其他問題。「我要麼就是最先這樣跑贏癌症的人之一，要麼就是最後死於這種癌症的人之一。」一次喬布斯跟醫生們開會後這樣告訴我，「不是最先上岸的，就是最後被淹死的。」