嘉靖三十一年，徐階入閣，開始了他長達十七年的內閣大學士任職，可以說徐階的整個政治生涯中的最大亮點就是他斗倒了權勢熏天的嚴嵩。徐階的忍辱負重是其政治權謀鬥爭中的殺手鑭，而「徐階曲意事嚴嵩」也成了權謀術中的經典案例。
嚴嵩和徐階同任內閣大學士共事近十年，但徐階因與嚴嵩的政敵夏言的關係不疏，且夏言曾舉薦過徐階，因而嚴嵩對徐階不免有些提防，嚴嵩多次設計陷害徐階，徐階裝聾作啞，從不與嚴嵩爭執，甚至把自己的孫女嫁給嚴嵩的孫子，表面上十分恭順。嚴世蕃對他多行無禮，他也忍氣吞聲。經過幾次小小的試探，但徐階終不敢公然與嚴嵩為敵，只是謹慎處事，嚴嵩也就逐漸放鬆了對徐階攻勢。嚴嵩父子的為非作歹，結黨營私，貪贓枉法使徐階也有心替國除奸，但他也親眼目睹嚴嵩斗倒了夏言和楊繼盛、沈練直言上諫的悲劇，深沉老道如徐階者是不會輕易放出自己的殺招的，唯一選擇只有忍耐和等待機會。深沉機變如張居正也會在年輕時按耐不住自己，上疏諫言，而得到的結果則是告病假回鄉，沉寂三年後才重新步入政治中心的角逐。張居正是因為從他的官場導師徐階那裡在政治權謀方面獲益匪淺，而使他最後能擠走政敵並施展自己政治抱負。
嘉靖四十一年，通過萬壽宮失火事件，嚴嵩逐漸失去了世宗皇帝的眷戀，徐階也逐漸得到了世宗的信任，此時御史林潤、鄒應龍在徐階的支持下告發嚴嵩父子，皇帝逮捕嚴世蕃，勒令嚴嵩退休。其間細節還有一些軼聞傳於世，姑且寫來與大家共斟。
御史林潤、法司黃光升認為，要告倒這個嚴世蕃，最具殺傷力的是其巨額財產來源不明罪，以及設置冤獄，殘害楊繼盛、沈練罪，這兩項，民憤極大，足以置死。徐階不以為然，民憤對皇帝來講，算個屁？他拿著他們的讞詞，也就是給嘉靖皇帝的上書，問道：「諸公欲生之乎？」答曰：「必欲死之。」 徐階冷冷一笑：「若是，適所以生之也。夫楊、沈之獄，嵩皆巧取上旨。今顯及之，是彰上過也。必如是，諸君且不測，嚴公子騎款段出都門矣。
正當他們愣神之時，徐階掏出了一份奏章，他們打開一看，只見言辭犀利，切中要害，只覺得殺氣撲面而來。
這沈、楊兩案雖說是嚴世蕃出的主意，但是卻都是世宗自己定的罪。世宗是何其愛面子的人啊……
如若以沈、楊兩案當作理由治嚴世蕃的罪，必定會遭到世宗的極力維護，到時候嚴世蕃必定能逍遙法外！
故在奏章之中，徐階隻字不提沈、楊兩案，卻有兩條嘉靖皇帝最討厭的罪名：作亂、通倭。
此折一上，嚴世蕃必死無疑！
御使鄒應龍痛恨嚴嵩父子的為非作歹和貪贓枉法，但鑒於御史或翰林上疏彈劾嚴嵩父子的折子後倒霉的肯定是他自己的實情和御史楊繼盛公然上疏彈劾嚴嵩二十四款死罪而最後慘死的卻是他自己還累及妻子的悲劇，遲遲不敢貿然行動。一夜，忽得一怪夢，夢中他自己騎馬飛馳於鄉間，遠遠的看見一座高山，山東邊有一棟草樓 ，樓旁邊水田間有一米堆，他一箭向米堆射去，突然米堆倒了，草樓倒了，緊接著高山也倒了。他從夢中驚醒，發覺全身已被冷汗濕透，他細細回想夢中情形，一下明白，原來是上蒼在指點他為民除害，為國除奸。水田中的米堆是指「藩」字，嚴世藩別號「東樓」，而高山是指「嵩」字，當下連夜寫成折子準備上疏彈劾嚴嵩父子數大罪狀。因事關重大，次日他先將折子交與徐階斟酌。鄒應龍的這道折子受了徐階的教誨，使得那上面既沒有上綱上線，也沒有什麼流傳千古的名句，主要是嚴世藩的一些雞毛蒜皮的事情。據說，嚴嵩看到這個折子後，大驚失色，千方百計要壓下來。然而，徐階早就把這道折子送到嘉靖皇帝的案頭了。於是，一擊之下，嚴嵩父子終於倒台了。嚴世蕃被捕下獄，嚴嵩勒令退休。