隆慶六年五月二十二日，宮中傳出穆宗病危的消息。三天之後，即二十五日，內閣大學士高拱、張居正、高儀被召入宮中。高拱等人進入寢宮東偏室，見穆宗坐在御榻上，榻邊簾後坐著皇后、皇貴妃，10歲的太子朱翊鈞就立在御榻的右邊。穆宗抓住高拱的手，臨危托孤：「以天下累先生」，「事與馮保商榷而行。」接著，司禮監太監馮保宣讀給太子朱翊鈞的遺詔： 「遺詔與皇太子。朕不豫，皇帝你做。一應禮儀自有該部題請而行。你要依三輔臣並司禮監輔導，進學修德，用賢使能，無事荒怠，保守帝業。」三輔臣即高拱、張居正、高儀三人。司禮監的地位也很重要，司禮監秉筆太監兼提督東廠馮保其實也在顧命之列。三位大學士受托之後，長號而出。第二天，隆慶皇帝即死於乾清宮。六月初十，皇太子朱翊鈞正式即位，改元萬曆。
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按照穆宗的佈置，高拱是外廷的顧命大臣中排名最前的；在宮中，小皇帝自然還得依靠馮保。但是，馮保與高拱的關係非常惡劣。此前，司禮監幾次掌印太監職位空缺，高拱先後推薦 了陳洪、孟沖，就是不願讓馮保做掌印太監。馮保此人知書達禮，又喜愛琴棋書畫，很有涵養，所以很受穆宗的喜愛。馮保利用皇權更迭之間的權力真空，輕鬆地通過一道遺詔，就驅 走了孟沖，自己做了掌印太監。但是，就高拱來說，對馮保自然是必欲除之而後快。在高拱的授意下，工科都給事中程文、吏科都給事中雒遵、禮科都給事中陸樹德都開始彈劾馮保。 由此，一場政治鬥爭勢必不免。鬥爭中，衝突雙方是馮保和高拱，而張居正表面上是幫助高拱的。但是，實際上，張居正與馮保關係非常密切，早就預謀趕走高拱了。據高拱後來回憶說，張居正每次看護小皇帝讀書，總是和馮保到文華殿東小房裡密談，直到小皇帝講學完畢才結束。高拱與張居正本同屬穆宗裕邸舊臣，關係甚睦，「兩人歡相得，不啻（chi）兄弟」。但是，張居正顯然是一個典型的兩面派，一方面贊同高拱驅逐馮保的建議，一方面與馮保密謀如何驅逐高拱。高拱則自視甚高，把事情的複雜性估計過低，加上性格粗直，容易被人揪住辮子。馮保想起穆宗剛死的時候，高拱在內閣對同僚們說的一句話——「十歲太子 如何治天下？」馮保深知，這句話足以扳倒高拱。於是，馮保到皇太后和皇太貴妃那邊說：「高拱斥太子十歲孩子如何作人主。」皇太后和皇太貴妃聽後都大驚，萬曆小皇帝聽了面色立即大變。六月十六日早朝，宮中傳出話來：「有旨，召內閣、五府、六部眾至。」高拱興高采烈，以為將頒布驅逐馮保的詔旨。張居正則面色如水，心中有數。到會極門時，太監王榛（zhēn）已捧聖旨出，說：「張老先生接旨！」接下來宣讀：「今有大學士高拱專權擅政，把朝廷威福都強奪自專，通不許皇帝主專。不知他要何為？我母子三人驚懼不寧。高 拱著回籍閒住，不許停留。」這一段話，可驚得高拱面如死灰，汗下如雨，渾身癱軟，伏地不能起。第二天，高拱坐著一輛騾車離開京城，由於僕婢都逃逸了，身上沒多少錢，只能到一些小店裡吃飯。一直到了良鄉，才得到張居正為他請來的驛傳勘合，可以坐著政府的驛傳還鄉。高拱一走，高儀也坐不住了，驚得嘔血三日而亡。至此，三位內閣顧命大臣中只剩下張居正一人，擔當輔弼小皇帝的重任。從此以後，萬曆朝的前10年，小皇帝的生活基本上是受三個人的規範：一個是自己的母親慈聖李太后，一個是司禮監掌印太監馮保，一個是內閣大學士張居正。
資料來源《明神宗實錄》