在抗戰中，他曾多年擔任中國紅十字會副會長，特別是他任副會長時正值抗戰前後，於救助傷兵輸送物資、建立抵抗部隊，做出了貢獻。
全面抗戰爆發後，杜月笙以中國紅十字會副會長名義組織海市救護委員會，救護軍民達260萬人。
1937年月13日，日寇全面進攻海，海守軍奮起抗戰。杜月笙以中國紅十字會總會副會長名義，聯合各團體組織海市救護委員會，並同時成立救護隊10隊、急救隊13隊、臨時救護醫院24所，徵集救護汽車9輛，並特約公、私醫院16所收容受傷軍民。
據統計，杜月笙所領導的救護輸送醫療工作，共救護了抗日受傷軍民4439人。此後，杜月笙又籌劃在松江、昆山、蘇州、無錫、杭州等地設立重傷醫院，每年醫院少則收治傷員二三百人，多則達三四千人。南京淪陷之後，中國紅十字會總會及各地工作人員大多撤退到漢口。杜月笙親自乘飛機到漢口，與政府有關部門統一商定救護方針，在漢口成立臨時救護委員會，設置醫療隊37隊，後因需要逐漸增加至17隊，共有工作人員近3000人。
據統計，至抗戰結束，紅十字會所救護的軍民總數已達260萬人。這一可觀的成績，與紅十字會廣大工作人員的努力分不開，但杜月笙在其中的領導作用不容忽視。救護工作所需的物資、車輛，許多都出於杜的號召，也不排除他自己的「毀家紓難」。在這一點，他號召他所能影響的團體包括他的幫會組織捐助抗戰，是起了很大作用的。在抗戰中，他堅持在海，包括參加抗敵後援會工作，直至11月海淪陷，他才秘密撤退。
在海抗戰中，與戴笠共同創建了一支1萬人的武裝游擊部隊，配合正規軍，參加抗戰
杜月笙在海抗戰中所辦的另一件大事是與戴笠共同創辦了「蘇浙行動委員會別動隊」參加抗戰。儘管戴笠一生以與中共作鬥爭為己任，但在抗戰中，他的思想傾向基本屬於黃埔系中主戰的少壯派軍人陣營，在這一點，「人之愛國，誰不如我」的杜月笙與他是一致的。兩人本來即為摯，在抗日這一點又有共識，所以兩人商定在海建立一支1萬人的武裝游擊部隊，以幫會和工人為基礎，配合正規軍作戰，並負責肅諜防奸等工作。
杜月笙自己出錢捐贈了5000支快慢機手槍，又利用自己的影響，動員了幫會成員、工人、學生、店員、失業青年入伍。10月，這支僅以一月時間倉促成立的游擊部隊，在海南市和蘇州河兩岸配合正規軍與日寇作戰，儘管作戰力差，但大多成員異常英勇頑強，為中華民族抗戰作出了犧牲。
據事後統計:別動隊戰死兵共1500人以，受傷500餘人。據說，杜月笙頗為悲痛，他不是心疼錢，而是哀憐那些為國捐軀的青年，其中很多人是他的徒弟。
中國紅十字會總會理事室遷移香港後，杜月笙親自主持工作，籌措救護事業經費
193年春，中國紅十字會總會理事室遷移香港，杜月笙親自主持工作，並設立總辦事處，以接受海外捐助的物資，並同時籌措救護事業的經費。可以說，杜月笙此時是非常辛勞的。當時，國民黨政府還設有中央賑濟委員會。
「八．一三」抗戰後，蔣介石安排杜月笙為該會常委，負責粵、桂、閩三省稱第九救濟區工作。為了工作方便，杜月笙將第九救濟區辦事機關與中國紅十字會機關合設於香港九龍柯士甸道他的宅寓也在此，並在香港最大的飯店辟有房間，專與各方接觸。當時，海外僑胞對抗戰捐助的物資及對難民的救濟品，都由杜月笙接收運往漢口或重慶。同時，杜還負責與戴笠合作佈置向淪陷區搜集情報及鋤奸策反工作。
據說，海另一幫會頭目張嘯林投敵被暗殺，也與杜月笙有關。另外，轟動中外的高宗武、陶希聖脫離汪偽集團，並公佈「汪偽密約」，也是杜月笙與戴笠共同策反的。
香港淪陷後，杜月笙撤退重慶，主持紅十字會會務工作，辦理前方救護、後方空襲救護、醫療等工作
在抗戰的開始階段，海外物資大部份通過香港轉運國內，杜月笙以紅十字會名義辦理接收、轉運，為抗戰事業做出了一些貢獻。香港淪陷後，紅十字會總會於1940年移設重慶，杜月笙也撤退重慶，主持會務工作，辦理前方救護、後方空襲救護、醫療等工作。
1942年，杜月笙籌建了重慶醫院，當時有床位300張，各科設備齊全，是當時最先進的戰時後方醫院，受到輿論的稱讚。另外，杜月笙在搜購、搶運戰略物資方面也做了大量工作。抗戰勝利後，杜月笙返回海，督促海復員工作，並協助恢復、加強了海紅十字會分會的組織，對該會推進各種社會服務工作奠定了基礎。
世紀50年代後，杜月笙客居香港。1952年，他彌留前對妻子云:「把我的屍骨帶回海，葬在浦東高橋老家。」但他的遺願終未實現，1952年11月遺骨被運往台灣，至今暫厝台北南效大尖山麓。
大陸過去的報刊、籍中，人們常看到有關過去海灘青幫頭目杜月笙的文字，大多述及他的種種劣跡，間或提到，杜講義氣，有骨氣，在抗戰中作了一些貢獻。近日，《北京日報》刊文，罕有的講述了這位傳奇人物在抗日戰爭中鮮為人知的貢獻。
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