人類的腸道是拿生癌症的沃土。但是在人類發展史上並非歷來如此，或者說至少結腸癌直到最近還不是一個常見的死因。現代社會有兩件事情發生了變化。現在人類的壽命比從前延長了很多。到20世紀中葉，有許多人已經能活到70歲或80歲這個結腸癌的高發年齡段。一個世紀前，很少有人如此長壽，活到結腸癌的發病年齡。我們的食譜也從以穀物、蔬菜為主，變成越來越倚重肉類和大量脂肪。從流行病學的調查結果，可以清楚地看出膳食結構對人類的影響：非洲某些地區的居民幾乎只進食蔬菜和穀物，他們中結腸癌的發病率只有西方的十分之一。
到本世紀中，由於壽命不斷延長以及膳食結構的改變這兩種因素，美國結腸癌的發病率急道上升。一些研究者試圖搞清某一特定人類腫瘤的發育史，對於他們來說，結腸是一個極其引人入勝的好地方。在美國，其他許多器官腫瘤的發病率每年只有幾百或幾千例。而結腸癌的病例卻非常豐富——每年的新增病例超過10萬人。
結腸還有一個獨到之處，與其他多數好發癌症的內部臟器不同，結腸易於瞭解。通過結腸鏡——一種由直腸插入的有彈性的光學導管——可以獲得結腸腔內壁細胞的直觀視圖。到20世紀80年代末，經過對正常及癌變的結腸進行了幾百萬例調查後，人們積累了大量有關這部分複雜組織如何病變的數據。
構成正常結腸上皮的細胞——即大腸壁的細胞層——更替通常很快。上皮細胞形成、成熟、然後脫落在結腸腔內，這一典型過程從頭到尾只有兩三天時間。如此迅速的更替意味著這些細胞只有短暫的有效壽命，這興許是因為它們易受腸容物——消化物及結腸內的大量細菌—一的侵害。實際上，腸道內壁不斷地從火線上撤下短期工作的細胞，換上新隊員。這樣可以避免有缺陷的受損細胞積累過多，其中包括了生長控制基因已經發生突變的細胞。
儘管腸壁在不停地更替，但作為一個整體，它的組織結構通常仍然保持在非常穩定和良好的狀態。結腸鏡中觀察到的腸壁，其整體結構在其主人有生之年都受到精心呵護。但是某些人的腸壁結構發生崩潰，出現了異常的組織。這些畸變組織，有些是外觀正常的細胞過多（增生），有些是已經具備部分癌細胞特徵（非全部）的細胞簇（異常發育），還有叫做腺瘤和息肉的異常發育的凸於結腸壁的細胞團。
變化的極致是明顯的癌變生長（瘤形成）。與所有上皮組織癌變一樣，它們也被認定屬於癌症的範疇，但它們的表現形式有差異。有一些相對穩定，就地安營紮寨；而另外一些則會侵入腸壁的肌肉層，甚而派兵對臨近器官進行殖民，肝臟是它們的新大陸。
這一系列漸進的病變順序，不僅是排列複雜的描述性信息的一條捷徑。它還包含著一個重要的生物學事實：結腸癌的發育經過一系列步驟，正常細胞和組織經過漸進的畸變，由完全正常始，以高度癌變終。
這個漸進變化序列，與我們先前描述的腫瘤是遺傳事件長期多階段發展的最終產物這樣一個主題交相呼應。也許結腸壁的各種癌前生長，正是它在從完全正常到徹底癌變道路上的一個中途驛站。如果推斷不錯，那麼惡性腫瘤只能起源於已經異常了的癌前生長，而不是直接發端於正常組織。
儘管這種見解很有勉力，但是，與許多癌症起源說一樣，它也許只不過是一種簡單化的考慮，只是試圖憑借一個簡單的根本機制來解釋複雜現象。事實上，另一種觀點也能解釋結腸中那各種不同的贅生物類型，亦即正常的結腸壁大踏步轉變成各種贅生物，有些還不是太異常，有些則徹底癌變。也許正常細胞偶爾也會越過中間階段，一步邁進為癌細胞。結腸鏡觀察未能說明正常組織和異組織彼此之間有何聯繫。
對這些贅生物的突變基因進行分析，給闡明這種關係帶來了曙光。巴爾的摩約翰·霍普金斯醫學院的貝爾特·沃金斯坦（BertVogelstein）在20世紀助年代後期著手此項工作。他對幾種腸道贅生物進行了活檢標本分析，尋找明顯的遺傳異常。他搜集的資料為腫瘤是從正常狀態小步演變成惡性狀態的觀點提供了強有力的佐證；因為在癌變過程中，結腸細胞基因組中累積的突變基因數量不斷上升。
沃金斯坦發現，在贅生物發展成惡性腫瘤過程中，第5、第17、第18對染色體常常喪失多樣性（雜合性）。這一觀察結果說明在這些染色體中有腫瘤抑制基因存在，每一個腫瘤抑制基因的喪失對結腸癌的發作都至為重要。
第5對染色體上的兩份MC腫瘤抑制基因副本，在息肉尚屬早期、輕微異常生長階段時，已經在細胞中發生了突變。隨著息肉不斷增生，細胞DNA中又出現了另外一個突變基因——ras癌基因。息肉再進一步，喪失一種沃金斯坦稱作DCC的腫瘤抑制基因之後，細胞就站在了懸崖邊上。最終，結腸癌細胞在這三種基因突變形式之外，還擁有戶53腫瘤抑制基因的變體。
這種觀察結果證明，癌症的發育是一個多步的複雜進程。它強化了腫瘤發育採取達爾文式進程的觀點，即突變體不斷經受選擇，循環往復，形成腫瘤。與此同時，有關正常組織一步演變為熟透了的腫瘤這種觀點，其可信度則降到了最低點。
並非所有腫瘤都嚴格遵循這個突變順序。其他一些尚待發現的基因和基因變體也會取代上述基因登場亮相。但這個註解並不會弱化主導思想。腫瘤的形成的確取決於一系列的突變，這些突變兵連禍結，造就了急速擴張的贅生物以至最終的癌症。
顯然，突變序列中有腫瘤抑制基因，還包括至少一個癌基因。癌基因高度活化的同時，腫瘤抑制基因失活。再拿汽車來打個比方：癌細胞的生長得益於將油門一踩到底，同時剎車還失靈了。
現在有必要對前述癌基因的合作模式進行修正。前文曾講到，癌基因單槍匹馬無法把正常細胞變成腫瘤細胞，而癌基因的不同組合（如ras和my c）卻能攜手誘使細胞轉變。它說明細胞在癌變路上必須積累幾個突變的癌基因。事實上，很少有人類腫瘤擁有多個突變癌基因；而結腸癌的例子——一個激活的癌基因（如ras）加上幾個腫瘤抑制基因（Apc，Dcc 和p53）的失活——要典型得多。因此，癌症起源於癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活。覆蓋
同視網膜神經膠質瘤一樣，結腸癌有家族史。在美國，1％的結腸癌病例起源於一種叫做家族性息肉病的遺傳病。患病家族中，突變基因世代延遞，家族成員的結腸中會長出多處息肉。息肉數以千計，覆蓋了大腸壁。
這些息肉雖然是良性的，也不會轉移，但是，很顯然，它們當中的每∼個都有發展成惡性腫瘤的可能性，儘管可能性不大。家族性息肉病的患者長有這麼多的息肉，以至於某個息肉遲早總會變成危及生命的結腸癌。
息肉病易患性從父（母）到子女的遺傳傳遞模式同視網膜神經膠質瘤很相似。某個突變腫瘤抑制基因的缺陷形式通過精子或卵子傳遞。承襲了該基因的孩子，注定會在某個特定的靶器官（此刻則是結腸）發生腫瘤。和視網膜神經膠質瘤一樣，靶器官中的某個細胞，在某一時刻失去了腫瘤抑制基因剩下的完好無損的那個副本，開始了肆無忌憚的擴張。
這個遺傳突變基因同我們已經照過面——一它是卻C。在上一章我們描述的散發性癌症中，基因一份副本的失活僅僅是結腸腫瘤多步發育史上的第一步。此後，細胞在癌變道路上，又拋棄了另一份A戶C基因副本。
承襲了一份有缺陷的卻c副本的個體，已經邁出了癌症多步進程的起始一步。在他們所有的結腸細胞中，擁有的都是一份突變基因的副本，由此，細胞能夠直接進入下一步動作—一消滅剩餘一份完好的A戶C基因。對這些人來說，生成息肉以及最終形成腫瘤的進程大大加快了。
因此家族性息肉病和家族性視網膜神經膠質瘤大大簡化了我們對散發性和家族性癌症的研究。家族性癌症在受孕的一刻已經注定，而散發性癌症則更為普遍，它們起因於人類終生都可能發生的隨機基因事件。我們先可以把這兩類癌症統一起來，因為它們涉及的是同一套基因。生殖細胞（精子或卵子）中擁有它們的突變形式，就會使個體形成對癌症的先天易患體質；如果這些基因因為靶器官中細胞的隨機事件發生突變，則會形成防不勝防的腫瘤，在大多數人類群體中，這種情況佔到癌症發病總數的90％.
|
|
