1976年，發現原癌基因src的宣告，給研究者們指明了下一步的方向。如果src基因的確出現在人類正常基因組中，那麼，在人類腫瘤中，src很有可能是以一種突變的活性癌基因形式存在著。要確證這一點，創造這樣一個活性src癌基因採用的機制與勞斯肉瘤病毒所用的有很大區別。到1976年，經過6年勞而無功的研究，大多數研究者認識到，事實上所有人類腫瘤中都不具有RSV這樣的逆轉錄□病毒。因此，按照這種思路，如果腫瘤中sr』被激活為癌基因，那麼作為非病毒因子，化學物質必然在激活過程中扮演著重要角色。當src 在細胞染色體中安居樂業時，這些化學物質使它發生突變。細胞中每一次突變的發生，都會使。C癌基因誘發細胞飛速生長，使得突變細胞產生大群後代，最終形成腫瘤。所以研究者們試圖在腫瘤DNA中找到突變的src癌基因。但他們一無所獲，src的突變形式沓無蹤影。看起來，src癌基因只是RSV的偶然形式。此時，簡單地把原癌基因當做致癌物質的靶子，這種看法似乎走到了盡頭。
到1979年，人們採取了另一種策略，企圖揭開癌基因的廬山真面目。這種新方法並不依賴有關逆轉錄□病毒的現有知識，它採用了基因移植的實驗技術。即從一個細胞內部抽取DNA（也就是基因）而後注入另一個細胞，後者接受的基因使它獲得了新的性狀或行為。這樣的反應顯示，規定新性狀的信息原先屬於供方細胞（即從中抽取DNA的細胞），信息則可以通過DNA分子的移植轉移給受方細胞。
基因移植術可以用來搜尋小鼠、大鼠和人類腫瘤細胞基因組中可能露面的致癌基因。這些細胞形成的腫瘤與病毒毫無干係。人們已知或者推想其中大多數的腫瘤是由化學致癌物質引起的。
我的實驗室最初曾做過一個實驗，將大鼠的細胞暴露在煤焦油這種致癌物質中，使之變成癌細胞，再從裡面抽取DNA注入正常細胞中。我們希望在用化學方法改造過的細胞DNA中會出現導致癌變的信息，當這個信息以具體基因的形式被植入正常細胞，後者也會相應地轉變成癌細胞。
很快，我們發現有些接受腫瘤細胞DNA的細胞開始起變化。正常細胞向癌細胞的轉變證明，癌變的信息是由DNA攜帶的，而DNA來自經化學改造過的細胞。腫瘤生長的信息通過DNA 分子的確可以在細胞之間移植。
不久，人們發現人類腫瘤的DNA也隱含著癌基因。傑弗裡·庫珀以及米凱爾·維格勒各自實驗室中的研究，還有我的研究小組的繼續努力，擴展了擁有腫瘤生長信息的基因組範圍：例膀脫癌，1例結腸癌，還有1例神經細胞腫瘤的DNA都有改造能力。每一例中，儘管正常細胞的DNA並不具備轉換能力，但因為被注入了癌細胞的DNA，正常的小鼠細胞變成了癌細胞。
這種可移植的遺傳信息，其所作所為同癌病毒攜帶的癌基因非常相似。尤為重要的是，注入正常細胞內部的癌細胞DNA，它的不同片段似乎能引導正常細胞的新陳代謝，促使後者逐步癌變。這些發現直接證明，正常細胞攜帶的基因在發生突變後能夠導致癌症。
產生癌基因的突變過程似乎和其他許多細胞基因受損的過程一樣：當基因處於染色體中其常規位置時，鹼基序列發生了改變。突變之後，基因雖然仍在原處，但它們開始向細胞發送與突變前截然不同的指令。
這種設想同逆轉錄□病毒研究揭示的情況有戲劇性的差異。所有擁有改造能力的逆轉錄□病毒；似乎都起源於那些攻入正常細胞、綁架正常細胞基因、使之轉變成活性癌基因的病毒正本。至於逆轉錄□病毒，入侵的外敵、強有力的病毒統治者，它們破壞正常基因，將基因從其染色體的老窩中逐出很遠，征服正常的細胞基因，癌基因終於被激活了。
然而，這兩種不同設想卻有著共同的主線：細胞癌基因和病毒癌基因都起源於細胞的前正常基因——原癌基因。但這個共同點又導致了一個明顯的問題：受化學物質或輻射引起突變的原癌基因，和被逆轉錄□病毒挾持激活的原癌基因之間，如果存在聯繫，那麼這種聯繫是怎樣的呢？
答案產生在1982年。此時，使用基因克隆新技術，人們已經能夠分離某些人類腫瘤癌基因。研究者把從膀胱癌中分離出的一個癌基因同逆轉錄□病毒研究人員早先克隆的一大批原癌基因相比較。比較之下，反映出驚人的聯繫：人類膀胱癌基因實際上和逆轉錄□病毒研究人員發現的ras癌基因分毫不差。
癌症之謎的不同片段一下子匯合了。事情是這樣的：當大鼠細胞感染病毒時，就像RSV （勞斯肉瘤病毒）的前身獲得src基因一樣，逆轉錄□病毒得到並激活了ras原癌基因。哈維肉瘤病毒（H8rVeyS。fCOm。Viflls）因子產生這種被激活了的。S癌基因後，後者就能將正常的齧齒類動物細胞轉變成生長活躍的腫瘤細胞。
ras原癌基因的某個親緣基因幾乎是以同樣形式存在於正常的人類DNA中，這並不奇怪。到20世紀80年代初，人們已經知道，在所有哺乳動物和鳥類的基因組中，所有原癌基因都是以同一面目示人的。
比起大鼠基因組中的親緣基因來，人類膀胱細胞中的ras原癌基因命運異回。某些化學誘變劑進入膀膚細胞後，使ras原癌基因發生突變，變成活性癌基因。一旦發生突變後，ras 癌基因就驅使突變細胞以及該細胞的直系後代踏上擴張之路，產生大量擁有突變的ras癌基因的膀胱癌細胞。
因此，逆轉錄□病毒學家揭露的原癌基因的花招，與人類癌症的起源有著直接關聯。在動物體內被逆轉錄□病毒俘獲並改造的正常基因，在人類體內則可以作為化學誘變劑的靶子。儘管這些人類基因仍沒有改變其在靶細胞染色體中的位置，但它們已被誘變分子變成了有效的癌基因。
Myc基因只不過是滄海一粟。myc基因最初是因其與雞髓細胞瘤的聯繫為人所知；幾個月間，在人類淋巴癌和白血病病例中，發現了myC原癌基因的突變。隨後，在神經母細胞瘤中，發現了myc的近親、被稱作N－mpc的原癌基因；然後，最初因為與雞紅白血病的關聯被發現的erbB，其變體又在人類胃、乳房、卵巢、腦部腫瘤中露面。
現在研究人員可以簡化觀點了。所有脊椎動物的細胞似乎都攜帶著一套共同的原癌基因。這些基因可以被逆轉錄□病毒或者非病毒誘變因子變成有效的致癌基因。看來，原癌基因就是癌症的根源。突變
人類腫瘤癌基因和前正常基因的發現，把曾經風馬牛不相及的研究，包括針對動物逆轉錄□病毒的外圍工作統一在一起。可是，在眾多證據之中仍然有漏洞。究竟非病毒誘變過程是如何將正常的原癌基因變成致命的癌基因的呢？
1982年的晚些時候，研究者們將人類膀膚癌基因和它的前身——人類的正常ras基因相比較，得出了第一個答案。他們立刻明白，要找出形成這兩種基因分野的突變，將是艱難費時的。這兩種基因外觀酷似，它nl都有5000個DNA鹼基長度，在鹼基鏈上也有同樣的序列標點斷開基因。這就排除了針對它們之間差別的一種解釋的可能性——即原癌基因轉變為癌基因是由於DNA序列的大規模缺失或重組。
然而，這兩類基因在某些明顯的方面存在差異。同樣是被注入正常細胞內部，原癌基因對細胞沒有明顯影響，而癌基因很快就使細胞進入癌變生長。因為差異將是極其微妙的，所以，有必要對DNA序列仔仔細細地、逐個鹼基地進行分析。
最終結果令人喜出望外。這兩種基因雖然都有5000個鹼基長，但除開一個基因外，它們完全相同。在一段鹼基鏈上，正常基因序列是GCCGGCGGT，而癌基因中對應的鹼基序列是GCCGTCGGT。膀胱癌細胞基因中用一個T替換了正常基因中的那個G。鹼基序列中的這個細微變化——稱作點突變——足以改變整條基因的含義。這就好比「dear」（親愛的）一詞被意外誤印為「dead」（致命的，死亡的），書中的一整個章節將完全改變意義。
現在，可以將導致膀膚癌的各種事件按先後順序加以排列了。一個有30年煙齡的老人生了腫瘤，時年55歲。與其他所有煙民一樣，他的兩肺中充滿了強力誘變致癌物，有一些被肝臟中和了，還有一些經由腎臟進入尿液。尿液裡的部分強力致癌物襲擊膀胱內壁細胞，而後進入細胞並隨機攻擊細胞DNA。在某個細胞內部，由於一個鹼基從G變成了T，一個ras 原癌基因受到損害。發生鹼基替換的ras基因現在變成了一個活性癌基因，開始驅使這個細胞生長。經過幾年也許幾十年的時光，這個細胞的後裔都將攜有突變的ras癌基因，成長為致命的腫瘤塊。
不久，其他人類腫瘤癌基因的突變機制也大白於天下。每個癌基因都經歷過自己的突變歷程。ras癌基因的點突變是其中最最微妙的變化。有些人類腫瘤中，川yc癌基因或者它的近親N－mpc，有好多份副本，有時甚至在一個細胞中就達10份或20份之多，而正常細胞中只有2份。作為「基因擴增」的結果之一，與基因副本的增加相適應，腫瘤細胞也受到了生長刺激信號流源源不斷的衝擊。
在某些免疫系統淋巴細胞腫瘤如著名的伯基特淋巴瘤」中，myC原癌基因的突變獨樹一幟。染色體經過斷裂、重組，原先不相連的DNA片段融合在一起。帶來的一個後果就是，坐落在染色體某處的正常myC基因和製造抗體分子的基因融合了。這一非自然組合改變了myC 基因，迫使它在抗體基因的操縱下運作。一度有條不紊的mw基因信息讀取工作，現在被不停地高速驅動著，使myC基因變成一個強力癌基因。
一言以蔽之：每個原癌基因都是遵照自己獨特的突變機制變成癌基因的。儘管引發突變的因素或力量仍然面目模糊，但是在不遠的將來，人們一定能夠搞清楚一切。除開原因，結果此刻也已經明瞭了。細胞獲取激活了的癌基因後，由於癌基因發出強力生長刺激信號，細胞的正常生長就會逸出常軌。癌症之謎的主要內容正趨向明朗化。
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