為了理解癌症的根源，讓我們先放下對於細胞和基因的討論，轉向另一個截然不同的方向，即研究、描述人類及人類所患疾病的科學——流行病學。流行病學者研究大範圍人群中的發病情況，癌症流行病學家更是著力研究不同人群中的癌症發病率。他們的工作幾乎總是由這樣一個核心問題推動著：不同行為或環境究竟是怎樣影響某種癌症的發病率的呢？癌症發病率成為有趣的科研主題還是晚近的事。癌症直到19世紀仍是相對罕見的病種，這一點從癌症主要發生於老年人的事實可以得到解釋。在19世紀早期，許多歐洲國家的人口預期壽命只有35歲。許多人在生命的稍後時刻或許將罹患癌症，但他們很早就因傳染病、營養不良或者意外事故走完了短暫一生。
至於極少數遭遇癌症的個案，大多將其歸結為偶然事件或者上帝的旨意。但是，自18世紀最後10年來，積累的某些證據引出了另外一種見解：癌症的發生與患者的特殊經歷或者生活方式有關。有些醫生開始記錄發生於特定人群的特定腫瘤，然後提出了這一新思想。
其中最有名、或許也是最早的發現，是由倫敦醫生珀西瓦爾·波特（perCIV。lp。ti）在1775年提出的。他描述早年曾幹過掃煙囪活計的男人患上陰囊癌。波特提出了首例其發病與特殊因素或環境有密切關係的癌種。不久，亦在倫敦，一個外科醫生報道，吸鼻煙
散見於19世紀的各種報道強化了這種觀點。德國東部的瀝青鈾礦上，礦工們患肺癌死亡，而該病在大量社會人口中都極為少見。到了20世紀初，那些與新發現的X線打交道的人被發現易患皮膚癌和白血病。那些在手錶指針上塗抹發冷光的鐳的婦女，因為常常舔刷毛，經診斷患有舌癌。自20世紀50年代早期始，吸煙人群的肺癌發病率日漸上升，通常要比不抽煙的人群高上20至30倍。
不同國家之間癌症的發病率也有巨大差異。非洲某些地方肝癌的發病率18倍於英國。日本人患胃癌的概率11信於美國人。美國人結腸癌的發病率是非洲某些地方的10到20倍。這些顯著差異並非遺傳易患性所致。當人們從世界某地遷居至另一地，他們的孩子很快呈現出新居所在地的典型癌種的高發率。
以上情況清楚說明，對許多癌症來說，人體組織未受激惹的自發崩潰這一解釋已難以令人信服。另一種理論更有說服力：影響人體的外部因素——生活方式、飲食習慣或者環境——在癌症的發病中扮演著重要角色。發端於20世紀初的這場思想大轉變同影響人們對傳染病理解的另一次革命不謀而合。19世紀的最後幾十年內，羅伯特·科赫和路易·巴斯德發現許多致命惡疾可以追溯到特殊、偶然的因素：細菌和病毒。從此，人類的疾病不再是隨機、變幻莫測的自然力的作用，而是有其特殊的可知病因。
這一重大突破使我們能重新定義、闡明癌症問題。現在我們可以用更確切的語匯來表述癌症之謎：究竟生活方式和飲食習慣是珀怎樣具體影響體內深處的組織行為的呢？要揭開此謎團，必須描述正常和癌變的細胞個體，以及細胞內部驅使其生長的機制。這樣化繁為簡——將複雜現象濃縮成單一的根本機制——很快成為當代癌症研究的中心議題，而且直到20世紀末，仍將是它的榮耀。癌症因子和靶基因
有關癌症不是人體組織隨機、自發的惡化而是被激活的這一觀點，根本上改變了許多癌症研究人員的思路。如果是外部因素激發了癌症，也許我們可以識別這些因素，研究它們的活動機制。也許，從最初的致癌因子到癌症產生這一整個過程都能被揭示。因此，直到19世紀末，全世界的科學家都試圖在實驗動物——小鼠、大鼠、兔子——身上再現癌症。年復一年，卻無一成功。
在20世紀的第一個10年，日本首次獲得成功。山際克三郎從歐洲掃煙囪工人的早期研究中獲得了啟示。最初珀西瓦爾·波特發現倫敦掃煙囪工人陰囊癌發病率很高，但是幾十年後，其他人的研究發現，歐洲大陸的掃煙囪工人陰囊癌的發病率要低得多。看來這種差異與個人衛生習慣有關。英國的掃煙囪工人同他們許多18世紀的同胞一樣極少洗澡，而歐洲大陸上的掃煙囪工人則經常洗澡。看來倫敦煙道裡粘在英國掃煙囪工人皮膚上的雜酚焦油，如果不很快洗掉，會導致癌症。
相應地，山際在兔子的耳朵上反覆塗抹煤焦油。好多個月後，兔耳上生了皮膚癌。而其他研究者之所以未能誘發癌症，因為他們要麼過早放棄，要麼沒有想到須反覆應用這種物質。
山際的試驗直接表明經由特殊因素能夠如願在實驗室裡誘發癌症。兔耳腫瘤——也許包括其他所有腫瘤——能夠找出明確的病因。可是，這一頓悟只能引發另一個舉足輕重的問題：化學物質，譬如煤焦油中的那種，究竟是如何致癌的呢誒引發癌症的化學物質——化學致癌物——以某種方法侵入人體組織細胞，促使腫瘤生長。因此，癌症本身並非入侵者，真正的入侵者是致癌物質（本例中即是煤焦油）。
關於X線也能致癌的發現加深了這一謎團。在威廉·倫琴1895年的發現之後，X射線管廣泛應用於骨骼造影和多種疾病的治療。操作X線機器的技師以及許多受到X紅眼顏色的基因作了深入研究。經X線照射後，眼睛顏色突變基因成了模板，眼睛失去色素，幾乎變成純白色。這個白眼性狀能夠子子孫孫無限傳遞。
到二次大戰末期，人們發現某些化學物質能使果蠅發生突變。線照射的病人患上了皮膚癌和白血病。在這兩種風馬牛不相及的因素——化學物質和X線——之間究竟有著怎樣隱蔽的聯繫，以至於雙方都能誘發癌症呢？兩者都是有害的，都會損害人體組織，殺死細胞。但是殺死細胞同癌症有什麼關係呢？癌症的表現是組織細胞增生，同有害因素令組織細胞衰竭背道而馳。
到20世紀30年代，在美國化學家和癌症研究人員的共同努力下，對煤焦油問題有了更為深入的理解。他們發現煤焦油實際上是幾百種乃至幾千種不同化學物質的混合物。因此化學家們將焦油分離成許多種化學成分，然後分別交給癌症研究人員，由他們繼續在實驗動物身上測試每種成分的致癌能力。他們發現其中有些成分有很強的致癌作用。現在化學致癌物之謎可以表述得更為確切了：某些特定的化學物質成分，例如3一甲基膽□和二甲苯丙□——當然還有X線，會導致癌症。
可是，對於這些或者其他化學物質是如何誘發癌症這個根本問題，此種進展收效甚微。一如在癌症研究中慣常出現的場景，解決這個特殊問題的巨大飛躍來自同癌症沒有明顯聯繫的研究。這一回，最有力的結論來自對果蠅的遺傳研究。到20世紀初期，人們認為果蠅擁有的一套遺傳體系，同人類的非常相似。
尤為重要的是，果蠅的基因很容易被更換。一對果蠅的子女通常和父母一模一樣。但是，在20世紀30年代，赫爾曼·穆勒發現，經X線照射過的果蠅產出的後代有時會擁有大不相同的性狀。這些全新的性狀常常會傳遞給下一代果蠅，然後代代相傳。
穆勒的結論是，一度被認作能夠詳實準確地由上代傳遞給下一代的遺傳物質，實際上非常脆弱易變。遺傳學家稱之為可突變的。以某種未知的方式，X線作用於遺傳物質並且改變它的信息內容。所以，科學的思路和語匯應是：X線能夠使基因突變。
X線引起的難以逆料的遺傳變化常常是致命的。但在極少數情況下，這些遺傳變化——突變——並沒有影響到果蠅的生長發育，儘管基因改變了，它們仍然健康又茁壯。人們對一例通常規定紅眼顏色的基因作了深入研究。經X線照射後，眼睛顏色突變基因成了模板，眼睛失去色素，幾乎變成純白色。這個白眼性狀能夠子子孫孫無限傳遞。
到二次大戰末期，人們發現某些化學物質能使果蠅發生突變。其中一些是那種曾在一戰期間用於毒氣戰的活性很強的氮薺。同以前相仿，一隻曾暴露於化學物質的果蠅，它的第二代以及後代傳遞著變化了的基因形式，這些基因規定著諸如眼睛的顏色、肢體或毛髮的發育等不同性狀。
大約在1950年，幾位遺傳學家對積累的有關化學物質、X線、突變的信息進行了歸納，提出了一個統一的總結性理論，儘管它實際上仍屬推測範疇。理論如下：X線和某些化學物質可以致癌。X線和化學物質也能導致基因突變。因此，這些致癌因素導致受其影響的動物發生基因突變。換言之，致癌物質（即引起癌症的因素）實即誘變因素（引起突變的因素），而且這兩個過程之間有著乾絲萬縷解不開的瓜葛。
這一推理過程中蘊涵的前提是果蠅基因和人類基因擁有同一種行為模式。到20世紀50年代，這種理論愈發顯出其魅力。人們發現果蠅基因和人類細胞都擁有DNA分子。而且，從蠕蟲、蒼蠅直至人類，所有複雜的生物體，其細胞的構成方式都極為相似。因此，從一個生物體推廣到另一個，其立足點堅實雄厚。
這些誘變因素引發的突變也給人帶來一點疑惑。遺傳學家們研究過那些在有機體身上世代相傳的突變基因。但在癌症情況下，誘變因素似乎僅僅損害那些機體內部特定位置的細胞基因。據此推斷，一旦一個靶細胞的基因受損，這個突變細胞會在機體內似脫韁野馬飛速擴張，遲早會產生一大堆被認作腫瘤的後代細胞。
這裡似乎存在兩套遺傳體系：一套描述基因從生物體母代到子代的傳遞，一套描述組織內一個細胞的基因向該組織後代細胞的傳遞。在後一種情況下，被誘變致癌物質改變的基因通常沒有機會傳遞給下一代生物體。腸道、大腦抑或肺細胞的基因，無論受損有多嚴重，永不會影響機體子代的遺傳構成。
對這種二分法可以作更簡單的表述：生殖細胞（精子或卵子）的突變可以傳遞給後代；身體其他部位的細胞（體細胞）發生的突變則不能遺傳。這種被稱作體細胞突變的玩意顯然就是引發癌症的關鍵角色。
1953年沃森和克裡克發現DNA雙螺旋結構之後，可以用更確切的語匯來表述有關基因和突變的推斷。如果基因內含的信息是以DNA鹼基序列方式編碼的，那麼，突變就是DNA結構的改變，就是組成單個基因的DNA鹼基序列發生了變化。如果致癌物質等同誘變因素的理論成立，那麼癌細胞中必定含有鹼基序列改變了的DNA分子。這些變化後的DNA序列，儲存了正常細胞所沒有的信息，以某種方式指引著癌細胞失控生長。
致癌物質一誘變因素理論之所以引人入勝，因為它將複雜的致癌現象簡化成單一的根本機制。但是要證實這一理論，仍須再花30年的時間進行研究。遺傳推論要比現有證據前衛得多，這是屢屢出現的事情。證實誘變因素是致癌物質
20世紀30年代，人們已經知道很多化學物質應用於實驗動物身上，有致癌作用。不久，癌症研究人員辦起了家庭小作坊，試圖再試驗動物身上誘發腫瘤。他們通常選擇小鼠和大鼠。和山際的兔子一樣，它們的生物機理和人類有一定相似，而且它們可以大量繁殖，在好多月份中反覆應用化學物質。由於二戰以後，化工業開始將幾百乃至幾千種化學成分投放市場，採用這種方法測試潛在的致癌物質尤顯必要。
到20世紀60年代，這種測試方法已經揀選出許多經鑒定會導致齧齒類動物罹患癌症的物質。人們懷疑其中很多種也會使人類生癌，但在大多數情況下，由於不得有意識地將可疑致癌物質應用於人類，這種懷疑永不能得到證實。據信會使齧齒類動物生癌的化學物常常被迫撤出市場，即使被允許用於通常用途，其應用也受到嚴格限制。
齧齒類動物致癌物測試揭示出許多種能夠誘發癌症的化學物。這些潛在的致癌化學物分子結構多種多樣。進入生物體以及生物體細胞之後，它們同細胞內部的不同靶分子相結合，以某種方法改變甚至損害靶分子。化學致癌物的多樣性意味著人體細胞內部的靶分子同樣豐富多彩。
從試驗中人們還認識到，不同的化學物對實驗動物產生的致癌作用有很大差異。有時候，一種化學成分需要幾百毫克地連續應用好多個月，才能誘發癌症。而其他化學物只需幾微克的劑量，注射一兩次，小鼠或大鼠就會生癌。這種致癌作用的差異係數高達100萬甚至更多。測試中發現，致癌作用最強的化學物之一是自然生成的黃曲霉毒素。它是花生和穀物因貯存不當發霉後產生的。對齧齒類動物而言，即便是極少量的黃曲霉毒素也有很強的誘發肝癌作用，非洲一次流行病學調查顯示其對人類也具有同樣危險。
令人困惑的是居然有這麼多的化學物被指證為致癌物質，這不僅沒有簡化癌症的起源問題，相反使它更複雜化了。怎樣才能將堆成山的證據濃縮成少數簡單原理呢？確切點說，如何用這些化學物的所作所為來闡明致癌物質一誘變因素理論呢？
20世紀70年代中期，加州大學伯克利分校的遺傳學家布魯斯·埃姆斯（Bruce Ames），為這一謎團提供了一個答案。埃姆斯的早期研究集中於細菌基因的運作。由於涉及細菌功能的基因同更複雜的生命形式的基因非常相似，因此，埃姆斯的工作和多數細菌遺傳學一樣，有著廣泛的影響。細菌基因用DNA分子編碼，而且和人類基因一樣容易因突變受損。損害人類基因的X線和許多化學物，對細菌能產生同樣後果。
研究細菌基因，對研究人類或小鼠基因有一個顯著好處。細菌能夠多快好省地生長。它們在20分鐘內就可以開始繁殖，而小鼠則需要幾個月的準備時間。所以，細菌遺傳學的成果大大促進了20世紀60∼70年代的基因研究。
埃姆斯試圖找出一種簡單的方法，用以衡量不同化學物的相對誘變能力。他把化學物應用在培養皿中繁殖的沙門菌基因上。在他運用最廣泛的試驗中，某個關鍵基因的突變使得突變細菌繁殖成的菌落在培養皿中清晰可見；未突變的細菌則無法有此作為。所以，要精確計量某種潛在誘變因素的作用大小，只要將這種化學物注入盛有適當細菌的培養皿，使細菌基因發生突變，然後計算器中出現的菌落數。增加的菌落數直接反映了受試化學物質的誘變效力。
埃姆斯搜集了一大批已知致癌物，然後用他的細菌突變分析法一個一個地測試過去。對測試結果的分析得出了令人振奮的相關性。對細菌有高度誘變作用的化學物質，在誘發實驗用齧齒類動物腫瘤時同樣有效；缺乏顯著誘變作用的化學物看來也缺少致癌作用。
致癌物質一誘變因素理論不再是空中樓閣，第一次擁有了一點實驗基礎。而且，一種化學物的致癌能力似乎源自於它損害機體細胞基因的能力。在誘變力和致癌能力之間，果真有著密切聯繫。
被稱作埃姆斯試驗（Ames Test）的這一方法還有另一個意外收穫。現在，對新發現的化學成分，科學家們可以在一兩天內計量它的潛在致癌作用。那時，以人體測試化學成分的安全性受到猛烈抨擊，代之以齧齒類動物作為試驗對象，試驗也需要幾年時間，而埃姆斯測試要比它便宜百倍。埃姆斯測試得出的一次陽性結果，幾乎決定了受試化學成分的未來命運。
當然，事情並非果真如此簡單。有些化學物雖然在埃姆斯細菌測試中呈陰性，但是它們對齧齒類動物和人類癌症發病率的上升難辭其咎。石棉和酒精就是著名的例子。當然，也有一些化學物雖然對於細菌基因突變非常有效，但對哺乳動物只有很小的致癌作用。
所以可以作如下表述：誘變因素通過進入細胞，損害基因，從而導致癌症。不久，人們發現很多致癌物質直接作用於DNA分子，尤其是雙螺旋兩條鏈中的鹼基。通過改變鹼基結構，它們直接影響DNA的信息內容，這恰好就是誘變因素的意圖。
因此通過埃姆斯以及其他人的貢獻，致癌物質一誘變因素理論贏得了有力支持：許多致癌物經由損壞DNA這一途徑，能夠製造出突變基因。可是，這只不過是癌症起源的眾多理論之一，只要缺少一個關鍵的證據，它就不能凌駕於其他學說之上，成為真理。如果說致癌物是通過改變基因來引發癌症，那麼，癌細胞必定攜有突變基因。必須找到這些突變基因。如果找不到，那麼，和其他幾十種試圖闡述這一複雜病症的失敗理論一樣，致癌物質一誘變因素理論亦屬不經之談。
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